부분 중화된 음이온 (메트)아크릴레이트 공중합체(PARTLY NEUTRALIZED ANIONIC (METH)ACRYLATE COPOLYMER)

(19) 대한민국특허청(KR)
(12) 공개특허공보(A)
(11) 공개번호 10-2013-0042644
(43) 공개일자 2013년04월26일
(51) 국제특허분류(Int. Cl.)
C08F 220/08 (2006.01) C08F 220/18 (2006.01)
C08L 33/12 (2006.01) A61K 9/16 (2006.01)
(21) 출원번호 10-2013-7007537(분할)
(22) 출원일자(국제) 2005년12월15일
심사청구일자 없음
(62) 원출원 특허 10-2007-7018644
원출원일자(국제) 2005년12월15일
심사청구일자 2010년12월14일
(85) 번역문제출일자 2013년03월25일
(86) 국제출원번호 PCT/EP2005/013513
(87) 국제공개번호 WO 2006/087027
국제공개일자 2006년08월24일
(30) 우선권주장
10 2005 007 059.0 2005년02월15일 독일(DE)
(71) 출원인
에보니크 룀 게엠베하
독일 데-64293 다름슈타트 키르쉔알레
(72) 발명자
리지오, 로사리오
독일 64380 로스도르프 로스베르크베크 7엘
페터라이트, 한스-울리히
독일 64291 다름스타트 환델스트라세 40
(뒷면에 계속)
(74) 대리인
김영, 양영준
전체 청구항 수 : 총 1 항
(54) 발명의 명칭 부분 중화된 음이온 (메트)아크릴레이트 공중합체
(57) 요 약
본 발명은 (메트)아크릴산의 C1- 내지 C4-알킬 에스테르 25 내지 95 중량% 및 음이온 기를 갖는 (메트)아크릴레이
트 단량체 5 내지 75 중량%를 함유하는 라디칼상으로 중합된 단위로 이루어지고, 이때 함유된 음이온 기의 0.1
내지 25%가 염기에 의해 중화된 것인 부분 중화된 음이온 (메트)아크릴레이트 공중합체에 관한 것이다. 본 발명
은 상기 염기가 150 초과의 분자량을 갖는 양이온 유기 염기의 형태로 구체화된 것을 특징으로 한다. 상기 부분
중화된 음이온 (메트)아크릴레이트 공중합체를 함유하는 의약 제형 및 소정의 pH 수치를 갖는 활성 성분을 속방
출하는 의약 제형을 제조하기 위한 상기 부분 중화된 음이온 (메트)아크릴레이트 공중합체의 용도도 또한 개시된
다.
공개특허 10-2013-0042644
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(72) 발명자
로트, 에르나
독일 64297 다름스타트 에버스테트터 키르쉬스트라
세 5
담, 미카엘
독일 63322 뢰더르마크 디부르거 스트라세 106
알렉소브스키, 뤼디거
독일 64569 나우하임 발트스트라세 18
공개특허 10-2013-0042644
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특허청구의 범위
청구항 1
아크릴산 또는 메타크릴산의 C1- 내지 C4-알킬 에스테르 25 내지 95 중량%, 및 메타크릴산 및 아크릴산으로 구성
된 군으로부터 선택된, 음이온 기를 갖는 (메트)아크릴레이트 단량체 5 내지 75 중량%의 유리-라디칼 중합 단위
들로 이루어지고, 이때 함유된 음이온 기의 0.1 내지 25%가 라이신 또는 150 초과의 분자량을 갖는 양이온 유기
염기에 의해 중화된 것이고, 여기서 150 초과의 분자량을 갖는 양이온 유기 염기가 히스티딘, 아르기닌, 폴리히
스티딘, 폴리아르기닌, 폴리라이신, 포스파티딜콜린, 리보뉴클레오시드, 데옥시리보뉴클레오시드 및 양이온 계
면활성 부형제 또는 유화제 유래의 염기로 구성된 군으로부터 선택된 것이고, 여기서 양이온 계면활성 부형제
또는 유화제 유래의 염기는 벤잘코늄(CAS RN: 8001-54-5), 벤즈에토늄(CAS 121-54-0), 세탈코늄(CAS　122-18-
9), 세트리미드(CAS 8044-71-1), 세트리모늄(CAS 57-09-0), 세틸피리디늄(CAS 123-03-5), 스테아르알코늄(CAS
122-19-0), 디알릴디메틸암모늄(CAS 230-993-8)으로 구성된 군으로부터 선택된 것인, 부분 중화된 음이온
(메트)아크릴레이트 공중합체의,
pH 1.2에서 2시간 및 이후 활성 성분의 방출 개시 pH로 완충액을 변화시키는 USP 28 방출 시험에서, 동일한 중
합체 풀링(pulling)을 갖지만 중화되지 않거나 다른 염기로 부분 중화된 대조군 제약 제형에서 경과되는 시간의
90% 이하에서, 함유된 활성 성분의 90%를 방출하는 제약 제형용 피복제로서의 용도.
명 세 서
기 술 분 야
본 발명은 부분 중화된 음이온 (메트)아크릴레이트 공중합체, 이로 피복된 제약 제형, 상기 제약 제형의 제조[0001]
방법 및 특정 pH에서 활성 성분을 급속히 방출하는 제약 제형을 제조하기 위한 부분 중화된 (메트)아크릴레이트
공중합체의 용도에 관한 것이다.
배 경 기 술
EP 제0 088 951 A2호에는 물에 분산된 피복제를 사용하여 제약 제형을 피복하는 방법이 기재되어 있다. 카르복[0002]
실 기의 부분 중화는 카르복실 기-함유 (메트)아크릴레이트 공중합체를 분말로부터 분산액으로 재분산시키기 위
해 권장된다. 산성 기의 염 형성은 염기와의 반응에 의해 일어난다. 적합한 염기는 알칼리, 예를 들어 수산화
나트륨 용액, 수산화칼륨 용액, 탄산나트륨, 탄산칼륨, 중탄산나트륨, 인산삼나트륨, 시트르산삼나트륨 또는 암
모니아 또는 생리학상 허용되는 아민, 예를 들어 트리에탄올아민 또는 트리스(하이드록시메틸)아미노메탄이다.
공중합체에 존재하는 카르복실 기의 0.1 내지 10 중량%의 중화도가 재분산과 관련하여 바람직하다.
WO 제2004/096185호에는 제약 제형 및 그의 제조 방법이 기재되어 있다. 제약 제형은 필요에 따라 부분 중화될[0003]
수 있는 음이온 (메트)아크릴레이트 공중합체로 피복된다. 음이온 공중합체 용액을 제조하기 위해, 산성 기는
통상 부분적으로 또는 완전히 중화되어야 한다.
음이온 공중합체는 예를 들어 물중에서 1 내지 40 중량%의 최종 농도로 서서히 교반될 수 있으며, 그동안 염기[0004]
물질, 예를 들어 NaOH, KOH, 수산화암모늄 또는 유기 염기, 예를 들어 트리에탄올아민을 첨가함으로써 부분적으
로 또는 완전히 중화될 수 있다. (부분) 중화 목적을 위해 제조 과정 동안, 분말이 이미 (부분) 중화된 중합체
이도록 염기(예를 들어, NaOH)가 이미 첨가된 공중합체 분말을 또한 사용할 수 있다. 용액의 pH는 통상 4보다
크고, 예를 들어 4 내지 약 7의 범위이다.
문제점 및 해결책[0005]
음이온 (메트)아크릴레이트 공중합체, 예를 들어 유드라지트(EUDRAGIT, 등록상표) L, 유드라지트(등록상표) L[0006]
100-55, 유드라지트(등록상표) S 또는 유드라지트(등록상표) FS 유형의 공중합체는 제약 제형에서 장액에 가용
성인 피복물로서 공지되어 있다. 단량체 조성에 따라, 특히 음이온 기의 함량에 따라, 음이온 (메트)아크릴레
이트 공중합체는 장액 또는 모의된 장 유체에서 용해되기 위한 특이적인 pH 수치를 특징으로 한다. 중합체 유
형에 따라, 용해에 특이적인 pH 수치 또는 용해의 특정 개시를 위한 pH 수치는, 예를 들어 5.5 내지 7.5의 범위
이다. 각 음이온 (메트)아크릴레이트 공중합체의 용해에 특이적인 pH에서 그리고 그보다 높은 pH에서, 상기 공
중합체로 피복된 제약 제형은 함유한 활성 성분을 방출한다. 따라서, 용해에 특이적인 pH 수치는 활성 성분의
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방출 개시를 특징화한다.
부분 중화된 형태의 음이온 (메트)아크릴레이트 공중합체를 사용하는 것은 공지되어 있다. 수중 개선된 중합체[0007]
용해도 및 중합체 분산액의 안정화는 본원에서 달성된다. 부분 중화에 대해 권장된 염기는 통상의 물질, 예를
들어 NaOH, KOH, 수산화암모늄 또는 유기 염기, 예를 들어 트리에탄올아민이다.
예를 들어, NaOH로 부분 중화된 음이온 (메트)아크릴레이트 공중합체의 필름과 부분 중화되지 않은 음이온 (메[0008]
트)아크릴레이트 공중합체의 필름을 비교하면, 부분 중화된 필름이 중화되지 않은 필름보다 용해에 특이적인 pH
의 완충액 시스템에서 더욱 급속하게 용해됨을 알 수 있다.
활성 성분 방출 개시에 특이적인 pH에서의 USP 28 방출 시험에서, 동일한 중합체 풀링(pulling)을 포함하지만[0009]
부분 중화되지 않은 대조군 제약 제형에 비해 더욱 급속하게 함유된 활성 성분을 방출하는 제약 제형에 대한 피
복제로서 부분 중화된 음이온 (메트)아크릴레이트 공중합체를 사용하는 데에도 동일한 원리가 적용된다.
사용된 (메트)아크릴레이트 공중합체에 특이적인 pH에서 개시점을 갖는, 이러한 가속화된 활성 성분 방출 거동[0010]
을 보여주는 제약 제형이 다수의 치료법들에서 바람직할 것이다. 그러나, 본 발명자들은 부분 중화된 필름 및
부분 중화된 필름으로 피복된 제약 제형에 대해 전술한 거동이, 당해 분야에 공지된 염기를 부분 중화를 위해
사용하고 상기 필름 또는 제약 제형이 초기에 활성 성분 방출 개시에 특이적인 pH로 완충화되기 전에 2시간 동
안 pH 1.2에서 유지되는 경우에는 작동하지 않거나 단지 극히 감소된 수준으로만 작용한다는 점을 밝혀내었다.
그러나, 이는 제약 제형이 초기에 위장에 도달한 후 단지 소장관으로 운반되는 생체내에 존재하는 조건과 정확
히 일치한다. 따라서, 음이온 (메트)아크릴레이트 공중합체의 공지된 부분 중화는 가속화된 활성 성분 방출 거
동을 달성하는데 부적합하다.
발명의 내용
해결하려는 과제
따라서, 본 발명의 목적은 음이온 (메트)아크릴레이트 공중합체로 피복된 제약 제형이 용해에 특이적인 pH에서[0011]
그리고 그보다 높은 pH에서 함유된 활성 성분을 가속화된 방식으로 방출하도록 음이온 (메트)아크릴레이트 공중
합체를 제형화하는 것에 관한 것이다.
상기 목적은 아크릴산 또는 메타크릴산의 C1- 내지 C4-알킬 에스테르 25 내지 95 중량% 및 음이온 기를 갖는 (메[0012]
트)아크릴레이트 단량체 5 내지 75 중량%의 유리-라디칼 중합 단위들로 이루어지고, 이때 함유된 음이온 기의
0.1 내지 25%가 라이신 또는 150 초과의 분자량을 갖는 양이온 유기 염기에 의해 중화된 것인 부분 중화된 음이
온 (메트)아크릴레이트 공중합체에 의해 달성된다.
과제의 해결 수단
발명의 작용 방식[0013]
음이온 (메트)아크릴레이트 공중합체[0014]
본 발명은 부분 중화된 음이온 (메트)아크릴레이트 공중합체에 관한 것이다.[0015]
음이온 (메트)아크릴레이트 공중합체는 아크릴산 또는 메타크릴산의 유리-라디칼 중합된 C1- 내지 C4-알킬 에스[0016]
테르 25 내지 95 중량%, 바람직하게는 40 내지 95 중량%, 특히 60 내지 40 중량%, 및 음이온 기를 갖는 (메트)
아크릴레이트 단량체 75 내지 5 중량%, 바람직하게는 60 내지 5 중량%, 특히 40 내지 60 중량%를 포함한다.
언급된 함량비는 통상적으로 100 중량%로 합산된다. 그러나, 또한 필수적인 특성들을 손상시키거나 변형시키지[0017]
않는 한, 비닐 공중합될 수 있는 추가의 단량체, 예를 들어 하이드록시에틸 메타크릴레이트 또는 하이드록시에
틸 아크릴레이트가 0 내지 10 중량%, 예를 들어 1 내지 5 중량%의 범위로 소량으로 존재할 수도 있다. 비닐 공
중합될 수 있는 추가의 단량체는 존재하지 않는 것이 바람직하다.
아크릴산 또는 메타크릴산의 C1- 내지 C4-알킬 에스테르는 특히 메틸 메타크릴레이트, 에틸 메타크릴레이트, 부[0018]
틸 메타크릴레이트, 메틸 아크릴레이트, 에틸 아크릴레이트 및 부틸 아크릴레이트이다.
음이온 기를 갖는 (메트)아크릴레이트 단량체는, 예를 들어 아크릴산이며, 바람직하게는 메타크릴산이다.[0019]
적합한 음이온 (메트)아크릴레이트 공중합체는 40 내지 60 중량%의 메타크릴산 및 60 내지 40 중량%의 메틸 메[0020]
공개특허 10-2013-0042644
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타크릴레이트 또는 60 내지 40 중량%의 에틸 아크릴레이트(유드라지트(등록상표) L 또는 유드라지트(등록상표)
L　100-55 유형)로 이루어진 것이다.
유드라지트(등록상표) L은 50 중량% 메틸 메타크릴레이트 및 50 중량% 메타크릴산의 공중합체이다. 장액 또는[0021]
모의된 장 유체중에서 상기 특정한 활성 성분의 방출 개시 pH는 pH 6.0일 수 있다.
유드라지트(등록상표) L 100-55는 50 중량% 에틸 아크릴레이트 및 50 중량% 메타크릴산의 공중합체이다. 유드[0022]
라지트(등록상표) L 30 D-55는 30 중량% 유드라지트(등록상표) L 100-55를 포함하는 분산액이다. 장액 또는 모
의된 장 유체중의 특정한 활성 성분의 방출 개시 pH는 pH 5.5일 수 있다.
마찬가지로 20 내지 40 중량% 메타크릴산 및 80 내지 60 중량% 메틸 메타크릴레이트(유드라지트(등록상표) S 유[0023]
형)로 이루어진 음이온 (메트)아크릴레이트 공중합체가 적합하다. 장액 또는 모의된 장 유체중의 상기 특정한
활성 성분의 방출 개시 pH는 pH 7.0일 수 있다.
적합한 (메트)아크릴레이트 공중합체는 10 내지 30 중량% 메틸 메타크릴레이트, 50 내지 70 중량% 메틸 아크릴[0024]
레이트 및 5 내지 15 중량% 메타크릴산(유드라지트(등록상표) FS 유형)으로 이루어진 것이다. 장액 또는 모의
된 장 유체중의 특정한 활성 성분의 방출 개시 pH는 pH 7.0일 수 있다.
유드라지트(등록상표) FS는 25 중량% 메틸 메타크릴레이트, 65 중량% 메틸 아크릴레이트 및 10 중량% 메타크릴[0025]
산의 공중합체이다. 유드라지트(등록상표) FS 30 D는 30 중량% 유드라지트(등록상표) FS를 포함하는 분산액이
다.
20 내지 34 중량%의 메타크릴산 및/또는 아크릴산,[0026]
20 내지 69 중량%의 메틸 아크릴레이트, 및[0027]
0 내지 40 중량%의 에틸 아크릴레이트 및/또는 경우에 따라 [0028]
0 내지 10 중량%의 비닐 공중합될 수 있는 추가의 단량체[0029]
로 이루어진 공중합체가 추가로 적합하며, 단 상기 공중합체의 ISO 11357-2, 서부섹션(subsection) 3.3.3에 따[0030]
른 유리 전이 온도는 60℃ 이하이다. 이러한 (메트)아크릴레이트 공중합체는 펠렛 내지 정제로 압축하는데 있
어서 그의 양호한 파단시의 신장 특성으로 인해 특히 적합하다.
20 내지 33 중량%의 메타크릴산 및/또는 아크릴산,[0031]
5 내지 30 중량%의 메틸 아크릴레이트,[0032]
20 내지 40 중량%의 에틸 아크릴레이트, 및 [0033]
10 초과 내지 30 중량%의 부틸 메타크릴레이트 및 경우에 따라 [0034]
0 내지 10 중량%의 비닐 공중합될 수 있는 추가의 단량체[0035]
로 이루어진(이때, 단량체의 총 함량비는 100 중량%이다) 공중합체가 추가로 적합하며, 단 상기 공중합체의 ISO[0036]
11357-2, 서부섹션 3.3.3에 따른 유리 전이 온도(중간지점 온도 Tmg)는 55 내지 70℃이다. 이러한 유형의 공중
합체는 펠렛 내지 정제로 압축하는데 있어서 그의 양호한 기계적 특성으로 인해 특히 적합하다.
상기 공중합체는 특히,[0037]
20 내지 33, 바람직하게는 25 내지 32, 특히 바람직하게는 28 내지 31 중량%의 메타크릴산 또는 아크릴산(메타[0038]
크릴산이 바람직함),
5 내지 30, 바람직하게는 10 내지 28, 특히 바람직하게는 15 내지 25 중량%의 메틸 아크릴레이트,[0039]
20 내지 40, 바람직하게는 25 내지 35, 특히 바람직하게는 18 내지 22 중량%의 에틸 아크릴레이트, 및[0040]
10 초과 내지 30, 바람직하게는 15 내지 25, 특히 바람직하게는 18 내지 22 중량%의 부틸 메타크릴레이트[0041]
의 유리-라디칼 중합 단위들로 이루어지고, 이때 상기 단량체 조성이 공중합체의 유리 전이 온도가 55 내지 70[0042]
℃, 바람직하게는 59 내지 66℃, 특히 바람직하게는 60 내지 65℃이도록 선택된다.
이와 관련하여, 유리 전이 온도는 특히 ISO 11357-2, 서부섹션 3.3.3에 따른 중간지점 온도 Tmg를 의미한다.[0043]
측정은 가소제를 추가하지 않고 100 ppm 미만의 잔존 단량체 함량(REMO)에서 10℃/분의 가열 속도 및 질소 분위
공개특허 10-2013-0042644
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기하에서 실시된다.
공중합체는 바람직하게는 본질적으로 내지 배타적으로 90, 95 또는 99 내지 100 중량%의 단량체들, 상기 함량[0044]
범위의 메타크릴산, 메틸 아크릴레이트, 에틸 아크릴레이트 및 부틸 메타크릴레이트로 이루어진다.
그러나, 필연적으로 필수적인 특성들을 손상시키지 않는 한, 비닐 공중합될 수 있는 추가의 단량체, 예를 들어[0045]
메틸 메타크릴레이트, 부틸 아크릴레이트, 하이드록시에틸 메타크릴레이트, 비닐피롤리돈, 비닐-말론산,
스티렌, 비닐 알코올, 비닐 아세테이트 및/또는 이들의 유도체가 0 내지 10 중량%, 예를 들어 1 내지 5 중량%
범위의 소량으로 추가로 존재할 수 있다.
음이온 (메트)아크릴레이트 공중합체의 제조[0046]
음이온 (메트)아크릴레이트 공중합체는 단량체의 유리-라디칼 중합에 의해 자체 공지된 방식으로 제조될 수 있[0047]
다(예를 들어, EP　제0　704　207　A2호 및 EP　제0　704　208　A2호 참조). 본 발명에 따른 공중합체는 바람
직하게는 음이온 유화제의 존재하에 수상에서 유리-라디칼 유화 중합에 의해 자체 공지된 방식, 예를 들어 DE-C
　제2　135　073호에 기재된 방법으로 제조할 수 있다.
공중합체는 유리-라디칼 형성 개시제 및 경우에 따라 분자량을 조절하기 위한 조절제의 존재하에 유리-라디칼[0048]
중합의 통상적인 방법에 의해 비희석된 상태로, 용액중에서, 비드 중합에 의해 또는 유화액중에서 연속적으로
또는 불연속적으로(배치(batch) 방법) 제조할 수 있다. 평균 분자량 Mw(중량 평균, 예를 들어 용액 점도를 측
정하여 결정됨)는, 예를 들어 80　000 내지 1　000　000　(g/mol)의 범위일 수 있다. 수용성 개시제 및 (바람
직하게는 음이온) 유화제의 존재하의 수상에서의 유화액 중합법이 바람직하다.
벌크(bulk) 중합법의 경우, 공중합체는 압착, 압출, 과립화 또는 고온 절단에 의해 고체 형태로 수득될 수[0049]
있다.
(메트)아크릴레이트 공중합체는 유리-라디칼 벌크 중합법, 용액 중합법, 비드 중합법 또는 유화액 중합법에 의[0050]
해 자체 공지된 방식으로 수득된다. 이는 가공 전에 적절한 분쇄, 건조 또는 분무 공정들에 의해 본 발명의 입
경 범위로 처리되어야 한다. 이는 압출되고 냉각된 펠렛을 단순히 압착하거나 고온 절단함으로써 수행될 수 있
다.
분말의 용도는 특히 다른 분말 또는 액체와의 혼합물로 사용하는 것이 유리할 수 있다. 적합한 분말 제조 장치[0051]
는 당업자에게 친숙하다. 예를 들어, 공기 제트 밀(jet mill), 핀형 디스크 밀(pinned disc mill), 구획 밀을
들 수 있다. 경우에 따라 적절한 체 분리 단계를 포함할 수 있다. 산업적 대량 생산에 적합한 밀은, 예를 들
어 약 6바의 게이지 압력에서 작동하는 대향된 제트 밀(멀티(Multi) 번호 4200)이다.
부분 중화[0052]
적합한 염기로서 라이신이 있다. 150 초과, 바람직하게는 155 초과, 특히 바람직하게는 160 초과, 예를 들어[0053]
150 초과 내지 20 000의 Mw를 갖는 적합한 양이온 유기 염기는 다음과 같다:
양이온 염기성 아미노산 히스티딘 및/또는 아르기닌. 글루타민 및 아스파라긴 아미노산은 비-양성자화된 아미[0054]
드 작용기를 가져 바람직하지 않기 때문에 양이온 염기들에 포함되지 않는다.
천연 또는 합성 올리고머 또는 중합체, 예를 들어 3 내지 100, 바람직하게는 5 내지 25 단위의 히스티딘, 아르[0055]
기닌 또는 라이신, 폴리히스티딘, 폴리아르기닌, 폴리라이신으로 이루어진 올리고머 또는 중합체,
양이온성 또는 쯔비터이온성 인지질, 예를 들어 포스파티딜콜린,[0056]
리보뉴클레오시드: 리보스의 탄소 원자 1상의 하이드록실 작용기와 염기 아데닌, 구아닌, 시토신, 티민 또는 우[0057]
라실(RNA에서 발견되는 정도에 따라)의 헤테로사이클릭 아미노 작용기와의 축합 생성물.
데옥시리보뉴클레오시드: 데옥시리보스의 탄소 원자 1상의 하이드록실 작용기와 염기 아데닌, 구아닌, 시토신,[0058]
티민 또는 우라실(DNA에서 발견되는 정도에 따라)의 헤테로사이클릭 아미노 작용기와의 축합 생성물,
양이온 표면활성 부형제 또는 유화제 유래의 염기, 예를 들어 벤잘코늄(CAS RN: 8001-54-5), 벤즈에토늄(CAS[0059]
121-54-0), 세탈코늄(CAS　122-18-9), 세트리미드(CAS 8044-71-1), 세트리모늄(CAS 57-09-0), 세틸피리디늄
(CAS 123-03-5), 스테아르알코늄(CAS 122-19-0), 디알릴디메틸암모늄(CAS 230-993-8).
본 발명의 목적에 있어서 부적합한 염기는 EP　제0　088　951　A2호 또는 WO　제2004/096185호에 개시된 것 또[0060]
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는 이들의 유도체이다. 특히 하기 화합물을 제외한다: 수산화나트륨 용액, 수산화칼륨 용액(KOH), 수산화암모
늄 또는 유기 염기, 예를 들어 트리에탄올아민, 탄산나트륨, 탄산칼륨, 중탄산나트륨, 인산삼나트륨, 시트르산
삼나트륨 또는 암모니아 또는 생리학상 허용되는 아민, 예를 들어 트리에탄올아민 또는 트리스(하이드록시메
틸)아미노메탄.
이들 염기는 150을 초과하지 않는 Mw를 갖는다(트리에탄올아민). 트리에탄올아민은 히스티딘, 아르기닌, 라이[0061]
신 아미노산들의 분자량에 가깝지만, 상기 물질에서 본 발명에 따른 효과는 단지 부적절하거나 또는 전혀 나타
나지 않는다. 인산삼나트륨 또는 시트르산삼나트륨은 천연에서는 양이온이 아니며 상응하는 산의 염이다. 수
산화암모늄, 수산화나트륨 용액, 수산화칼륨 용액(KOH), 탄산나트륨, 탄산칼륨 및 중탄산나트륨은 단지 낮은 분
자량을 갖거나 무기 염기들 사이에 포함된다.
상기 물질들의 분자량은 공지되어 있거나 분자에 존재하는 원자들의 원자량에 기초하여 계산할 수 있다.[0062]
혼합물에 의한 부분 중화도의 조정[0063]
혼합물은 또한 부분 중화도를 조정하는데 있어서 기술적인 이점을 제공할 수 있다. 본 발명은 아크릴산 또는[0064]
메타크릴산의 C1- 내지 C4-알킬 에스테르 25 내지 95 중량% 및 음이온 기를 갖는 (메트)아크릴레이트 단량체 5
내지 75 중량%의 유리-라디칼 중합 단위들로 이루어지고 부분 중화도가 상이한 음이온 (메트)아크릴레이트 공중
합체들의 혼합물로서, 이때 혼합물에 대해 계산시 함유된 음이온 기의 평균 0.1 내지 25%가 라이신 또는 150 초
과의 분자량을 갖는 양이온 유기 염기인 염기에 의해 중화된 것을 특징으로 하는 혼합물에 관한 것이다. 예를
들어, 부분 중화되지 않고 아크릴산 또는 메타크릴산의 C1- 내지 C4-알킬 에스테르 25 내지 95 중량% 및 음이온
기를 갖는 (메트)아크릴레이트 단량체 5 내지 75 중량%의 유리-라디칼 중합 단위들로 이루어진 음이온 (메트)아
크릴레이트 공중합체를, 혼합물에 대해 계산시 함유된 음이온 기의 평균 0.1 내지 25%가 중화되도록 상기 범위
의 함량 내에서 동일한 단량체 조성을 갖는 부분 중화된 (메트)아크릴레이트 공중합체와 혼합할 수 있다. 상기
혼합물은, 예를 들어 분무 건조 또는 냉동 건조에 의해 부분 중화된 음이온 (메트)아크릴레이트 공중합체의 분
산액으로부터 수득된 분말을 부분 중화되지않은 음이온 (메트)아크릴레이트 공중합체의 분산액중에서 교반함으
로써 제조될 수 있다.
150 초과의 분자량을 갖는 양이온 유기 염기는, 본 발명의 원리에 따라, 예를 들어 히스티딘, 아르기닌,[0065]
라이신, 폴리히스티딘, 폴리아르기닌, 폴리라이신, 포스파티딜콜린과 같은 인지질, 리보뉴클레오시드, 데옥시리
보뉴클레오시드, 또는 양이온 계면활성 부형제 또는 유화제 유래의 염기이다.
혼합물[0066]
본 발명에 따라 부분 중화된 (메트)아크릴레이트 공중합체는 추가로 그의 특성을 개질시키기 위해 다른 제약학[0067]
상 사용되는 공중합체와 혼합하는데에 적합하다. 이는 특정하게 개질된 방출 프로파일(profile)을 조절할 때
당업자에 의한 구성 범위를 증가시킨다. 본 발명은 따라서 메틸 메타크릴레이트 및/또는 에틸 아크릴레이트 및
경우에 따라 5 중량% 미만의 메타크릴산의 공중합체; 메틸 메타크릴레이트, 부틸 메타크릴레이트 및 디메틸에틸
메타크릴레이트의 공중합체; 메틸 메타크릴레이트, 에틸 아크릴레이트 및 트리메틸암모늄에틸 메타크릴레이트의
공중합체; 메틸 메타크릴레이트 및 에틸 아크릴레이트의 공중합체; 폴리비닐피롤리돈(PVP); 폴리비닐 알코올;
폴리비닐 알코올-폴리에틸렌 글리콜 그라프트 공중합체(콜리코트(Kollicoat, 등록상표)); 전분 및 그의 유도체;
폴리비닐 아세테이트 프탈레이트(PVAP, 코테릭(Coateric, 등록상표)); 폴리비닐 아세테이트(PVAc, 콜리코트);
비닐 아세테이트-비닐피롤리돈 공중합체(콜리돈(Kollidon, 등록상표) VA64); 비닐 아세테이트:크로톤산 9:1 공
중합체(VAC:CRA, 콜리코트(Kollicoat, 등록상표) VAC); 1000(g/mol) 초과의 분자량을 갖는 폴리에틸렌 글리콜;
키토산; 가교결합되고/되거나 비가교결합된 폴리아크릴산; Na 알기네이트; 및/또는 펙틴과의 혼합물로 존재하는
것을 특징으로 하는 부분 중화된 (메트)아크릴레이트 공중합체에 관한 것이다.
분산액[0068]
부분 중화된 (메트)아크릴레이트 공중합체는, 예를 들어 10 내지 50%의 고체 함량을 갖는 수성 분산액 형태일[0069]
수 있다.
부분 중화된 (메트)아크릴레이트 공중합체는, 예를 들어 분무 건조에 의해 분산액으로부터 수득된 재분산성 분[0070]
말 형태일 수 있다.
분산액/부분 중화[0071]
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유화액 중합체는 바람직하게는 10 내지 50 중량%, 특히 20 내지 40 중량%의 수성 분산액의 형태로 제조되고 사[0072]
용된다. 30 중량%의 고체 함량이 상업적인 형태로 바람직하다. 메타크릴산 단위의 부분 중화 없이 가공될 수
있다. 그러나, 피복제 분산액의 안정화 또는 증점화가 바람직한 경우, 5 또는 10몰% 이하의 수준으로 부분 중
화될 수 있다. 라텍스 입자의 중량-평균 크기(반경)는 통상 40 내지 100 nm, 바람직하게는 50 내지 70 nm이고,
따라서 가공 기술에 바람직한 1000　mPa·초 미만의 점도를 보장한다. 입경은, 예를 들어 매스터사이저
(Mastersizer) 2000(맬버른(Malvern) 유래)을 사용하여 레이저 회절에 의해 측정할 수 있다.
고도의 중화도, 예를 들어 10 내지 50몰% 중화도, 또는 완전한 중화도하에서, 공중합체를 용해된 상태로 전환시[0073]
킬 수 있다.
음이온 공중합체 용액을 제조하기 위해, 산성 기는 통상 부분적으로 또는 완전히 중화될 필요가 있다. 음이온[0074]
공중합체는, 예를 들어 물에서 1 내지 40 중량%의 최종 농도로 서서히 교반될 수 있으며, 그동안 본 발명에 따
른 염기 물질, 예를 들어 라이신 또는 아르기닌을 첨가하여 부분적으로 또는 완전히 중화될 수 있다. (부분)
중화의 목적을 위해 분말이 이미 (부분) 중화된 중합체이도록 염기(예를 들어, 라이신)가 제조 과정 동안 이미
첨가되어 있는 공중합체의 분말도 사용할 수 있다. 용액의 pH는 통상 4를 초과하며, 예를 들어 4 내지 약 7의
범위이다. 이와 관련하여, 또한 완전히 또는 부분적으로 중화된 분산액의 배치(batch)를, 예를 들어 비중화되
지 않은 분산액과 혼합하고 이어서 전술한 방식으로, 즉 피복물용으로 혼합물을 사용하거나 초기에 냉동 건조
또는 분무 건조하여 분말을 제공하는 방식으로 가공될 수 있다.
상기 분산액은 또한 예를 들어 자체 공지된 방식으로 분무 건조 또는 냉동 건조될 수 있으며 재분산성 분말 형[0075]
태로 제공될 수 있다(예를 들어, EP-A　제0　262　326호 참조). 또다른 방법은 냉동 건조 또는 응고 및 압출기
에서 물을 짜낸 후 과립화하는 방법이다(예를 들어, EP-A　제0　683　028호 참조).
분무-건조되거나 냉동-건조되고 재분산된 분말의 공중합체 분산액은 증가된 전단 안정성을 나타낼 수 있다. 이[0076]
는 특히 분무 적용분야에서 유리하다. 이러한 이점은 특히 분산액에 존재하는 공중합체가 2 내지 10 몰%, 바람
직하게는 5 내지 7 몰%의 수준(공중합체에 존재하는 산성 기 기준)으로 부분 중화되는 경우에 매우 분명히 나타
난다. 이러한 목적에서 부분 중화를 위해 라이신 또는 아르기닌을 첨가하는 것이 바람직하다. 음이온 유화제
는 바람직하게는 0.1 내지 2 중량%의 양으로 존재한다. 나트륨 라우릴 설페이트가 특히 유화제로서
바람직하다.
부분 중화된 (메트)아크릴레이트 공중합체의 용도[0077]
부분 중화된 음이온 (메트)아크릴레이트 공중합체는 pH 1.2에서 2시간 동안 및 이후 활성 성분의 방출 개시 pH[0078]
로 완충액을 변화시키는 USP 28 방출 시험에서, 동일한 중합체 풀링(pulling)을 갖지만 중화되지 않거나 본 발
명에 따르지 않는 다른 염기로 부분 중화된 대조군 제약 제형에서 경과되는 시간의 90% 이하, 바람직하게는 75%
이하, 특히 50% 이하에서, 함유된 활성 성분의 90%, 바람직하게는 95 또는 100%를 방출하는 제약 제형을 위한
피복제로서 사용할 수 있다.
본 발명에 따르지 않는 제약 제형이 pH 1.2에서 2시간 동안 및 이후 활성 성분의 방출 개시 pH(예를 들어, pH[0079]
5.5)로 완충액을 변화시키는 USP 28 방출 시험에서, 예를 들어 120분 이내에 활성 성분의 90%를 방출한다면, 본
발명에 따른 필적하는 제약 제형은 이러한 경우에 108분(시간의 90%) 이하, 90분(75%) 이하, 또는 60분(50%) 이
하를 요구한다.
USP 28 방출 시험, 특히 USP 28 <711> 패들(paddle) 방법 (= 장치 2)은 당업자에게 충분히 잘 알려져 있다.[0080]
전형적인 시험 절차는 다음과 같다:[0081]
1. 방출 장치의 용기를 각각 360　ml의 0.1 M-HCl(pH 1.2)로 충전하고 수욕 온도를 37 ± 0.5℃로 조정하였다.[0082]
2. 패들 교반기를 100 rpm의 회전 속도로 작동시켰다.[0083]
3. 1 g의 펠렛을 상기 장치의 각 용기에 넣었다. 펠렛 표면에 공기가 존재하지 않도록 주의하였다.[0084]
4. 120분 후에, 140 ml의 포스페이트 완충액(37℃에서 평형됨)을 원하는 pH가 500　ml의 최종 부피에서 달성되[0085]
도록 첨가하였다: pH 5.5; 5.6; 5.7; 5.8 또는 7.0.
5. 활성 성분에 따라 100% 활성 성분이 방출되는 시간을, 예를 들어 순환 방법에서 테오필린의 경우 271 nm에서[0086]
수행하는 광도측정법에 의해 측정하였다.
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제약 제형[0087]
본 발명은 활성 제약 성분을 갖는 코어(core) 및 부분 중화된 (메트)아크릴레이트 공중합체의 중합체 피복물을[0088]
포함하는 제약 제형에 관한 것이다.
상기 제약 제형은 바람직하게는 5 내지 25 중량%의 가소제와 함께 중화제로서 라이신 또는 아르기닌을 포함하는[0089]
중합체 피복물을 포함한다.
상응하는 제약 제형은, 예를 들어 다중미립자 제약 제형, 펠렛-함유 정제, 미니정제(minitablet), 캡슐, 샤세[0090]
(sachet), 발포정 또는 재구성가능한 분말의 형태일 수 있다.
분리층[0091]
제약 제형은 바람직하게는 활성 성분-함유 코어 및 중합체 피복물 사이에 경우에 따라 결합제, 및 라이신 또는[0092]
150 초과의 분자량을 갖는 양이온 유기 염기를 포함하는 층을 가질 수 있다. 개개의 경우에서 상기 이점은 제
약 제형의 표면을 통해 활성 성분을 전달하는 염기가 내부로부터 다시 보충된다는 것이다. 이러한 구조에서는
활성 성분의 방출이 더욱 가속화될 수 있다.
제약 제형은 활성 제약 성분을 갖는 코어와 중합체 피복물 사이에 분리층을 가질 수 있다. 분리층은 유리하게[0093]
는 코어와 중합체 피복물의 성분들 사이의 상호작용을 방지하는 목적의 기능을 수행할 수 있다. 분리층은 불활
성 필름 형성제(예를 들어, HPMC, HPC 또는 (메트)아크릴산 공중합체) 또는 예를 들어 활석 또는 다른 기타 적
합한 제약 물질로 이루어질 수 있다. 마찬가지로 필름 형성제 및 활석 또는 유사한 물질의 조합을 사용할 수도
있다.
제약 제형의 제조 방법[0094]
본 발명은 직접 압축, 건식, 습식 또는 소결된 과립의 압축, 압출 후 구형화, 습식 또는 건식 과립화 또는 직접[0095]
펠렛화(pelleting), 또는 분말(분말 층)을 무-활성 성분 비드(bead) 또는 중성 코어(논퍼렐(nonpareil)) 또는
활성 성분-함유 입자상에 결합시키고 분무 방법으로 중합체 피복물을 적용시키는 방법, 또는 유동층 과립화와
같은 제약학상 통상적인 방법들에 의해 자체 공지된 방식으로 본 발명에 따른 제약 제형을 제조하는 방법에 관
한 것이다.
다중미립자 제약 제형의 제조[0096]
본 발명은 특히 본 발명에 따른 공중합체가 충전제와 함께 펠렛으로 압축하는데 있어서 고압을 견디기 때문에[0097]
다중미립자 제약 제형을 제조하는데 적합하다.
활성 성분-함유 입자와 함께 제약학상 통상적인 결합제를 압축함으로써 다중미립자 제약 제형을 제조하는 것은,[0098]
예를 들어 문헌[Beckert et al. (1996), "Compression of enteric-coated pellets to disintegrating
tablets", International Journal of Pharmaceutics 143, pp. 13-23] 및 WO　제96/01624호에 자세히 기재되어
있다.
활성 성분-함유 펠렛은 활성 성분을 적층 방법을 사용하여 적용함으로써 제조될 수 있다. 이러한 목적을 위해,[0099]
활성 성분은 추가의 부형제(방출제, 경우에 따라 가소제)와 함께 균질화되고 결합제 중에 용해되거나 현탁된다.
상기 액체는 유동층 방법에 의해 위약 펠렛 또는 다른 적합한 담체 물질에 적용될 수 있으며, 용매 또는 현탁제
가 증발된다(문헌: International Journal of Pharmaceutics 143, pp. 13-23). 제조 방법 후 건조 단계가 이
어질 수 있다. 활성 성분은 다수의 층들로 적용될 수 있다.
일부 활성 성분, 예를 들어 아세틸살리실산은 활성 성분 결정 형태로 상업적으로 구입가능하며 활성 성분-함유[0100]
펠렛 대신 상기 형태로 사용될 수 있다.
활성 성분-함유 펠렛상의 필름 피복물은 통상 유동층 장치에서 적용될 수 있다. 제제 실시예가 본원에 기술되[0101]
어 있다. 필름 형성제는 통상적으로 적합한 방법에 의해 가소제 및 방출제와 혼합된다. 이 경우 필름 형성제
는 용액 또는 현탁액의 형태일 수 있다. 필름 형성을 위한 부형제도 마찬가지로 용해되거나 현탁될 수 있다.
유기 또는 수성 용매 또는 분산제를 사용할 수 있다.
추가로, 분산액을 안정화시키기 위한 안정화제를 사용할 수 있다(예를 들어, 트윈(Tween) 80 또는 다른 적합한[0102]
유화제 또는 안정화제).
방출제의 예는 글리세롤 모노스테아레이트 또는 다른 적합한 지방산 유도체, 실리카 유도체 또는 활석이다. 가[0103]
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소제의 예는 프로필렌 글리콜, 프탈레이트, 폴리에틸렌 글리콜, 세바케이트 또는 시트레이트, 및 문헌에 기재된
다른 물질들이다.
활성 성분-함유 층 및 장용성 공중합체 층 사이에 상호작용을 예방할 목적으로 활성 성분과 피복재를 분리시키[0104]
는 기능을 하는 분리층을 적용할 수 있다. 이러한 층은 불활성 필름 형성제(예를 들어, HPMC, HPC 또는 (메
트)아크릴산 공중합체) 또는 예를 들어 활석 또는 다른 기타 적합한 제약 물질로 이루어질 수 있다. 마찬가지
로 필름 형성제 및 활석 또는 유사한 물질의 조합을 사용할 수도 있다.
부분적으로 또는 완전히 중화된 공중합체 분산액들로 이루어진 분리층을 적용할 수도 있다.[0105]
피복된 입자로부터 정제를 제조하기 위한 혼합물을 펠렛을 정제화에 적합한 결합제와 혼합하고, 필요에 따라 붕[0106]
해-촉진 물질을 첨가하며, 필요에 따라 윤활제를 첨가함으로써 제조된다. 적합한 기계에서 혼합을 수행할 수
있다. 부적합한 혼합기는 피복된 입자에 손상을 입히는 것, 예를 들어 플로우쉐어(ploughshare) 혼합기이다.
적합한 짧은 붕해 시간을 달성하기 위해 피복된 입자에 부형제를 첨가하는 특정 순서가 필요할 수 있다. 피복
된 입자를 그의 표면을 소수성으로 만들어 접착을 방지하기 위해 윤활제 또는 이형제인 스테아르산마그네슘과
미리 혼합할 수 있다.
정제화에 적합한 혼합물은 통상적으로 3 내지 15 중량%의 붕해 보조제, 예를 들어 콜리돈 CL 및 예를 들어 0.1[0107]
내지 1 중량%의 윤활제 및 이형제, 예를 들어 스테아르산마그네슘을 포함한다. 결합제 함량은 피복된 입자의
요구된 함량비에 의해 결정된다.
전형적인 결합제의 예는 셀락토스(Cellactose, 등록상표) 미세결정질 셀룰로스, 인산칼슘, 루디프레스[0108]
(Ludipress, 등록상표) 락토스 또는 다른 적합한 당, 황산칼슘 또는 전분 유도체이다. 낮은 겉보기 점도의 물
질이 바람직하다.
전형적인 붕해 보조제(붕해제)는 가교결합된 전분 또는 셀룰로스 유도체 및 가교결합된 폴리비닐피롤리돈이다.[0109]
셀룰로스 유도체가 마찬가지로 적합하다. 적합한 결합제를 선택함으로써 붕해 보조제를 사용하지 않을 수
있다.
전형적인 윤활제 및 이형제는 스테아르산마그네슘 또는 지방산의 다른 적합한 염 또는 이러한 목적을 위해 문헌[0110]
에 기재된 물질이다(예를 들어, 라우르산, 스테아르산칼슘, 활석 등). 적합한 기계(예를 들어, 외부 윤활 시스
템을 갖는 정제 압착기) 또는 적합한 배합물을 사용함으로써 혼합물 중의 윤활제 및 이형제를 사용하지 않을 수
있다.
유동-개선 보조제를 경우에 따라 혼합물에 첨가할 수 있다(예를 들어, 콜로이드성 실리카 유도체, 활석 등).[0111]
정제화는 통상적인 정제 압착기, 편심 또는 회전 정제 압착기상에서 5 내지 40 kN, 바람직하게는 10-20 kN 범위[0112]
의 압출력하에 수행될 수 있다. 정제 압착기에는 외부 윤활 시스템이 장착되어 있을 수 있다. 임페러 패들
(impeller paddle)을 사용하여 다이 충전을 방지하는 다이 충전을 위한 특정한 시스템이 경우에 따라 사용된다.
본 발명에 따른 제약 제형의 추가 제조 방법[0113]
적용 방법은 용융에 의해 유기 용액 또는 바람직하게는 수성 분산액으로부터 분무 적용에 의해 또는 직접 분말[0114]
적용에 의해 수행된다. 이러한 경우의 실행을 위한 결정적인 인자는 균일하고 공극이 없는 피복물 생성물이다.
선행 기술의 적용 방법에 대해서는, 예를 들어 문헌[Bauer, Lehmann, Osterwald, Rothgang, "Ueberzogene[0115]
Arzneiformen", Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft mbH, Stuttgart, Chapter 7, pp. 165-196]을 참조한
다.
적용에 적합한 특성들, 요구되는 시험 및 세부사항들은 약전에 기재되어 있다.[0116]
자세한 내용은, 예를 들어 아래와 같은 통상의 교과서들에서 찾아볼 수 있다:[0117]
- Voigt, R. (1984): Lehrbuch der pharmazeutischen Technologie; Verlag Chemie Weinheim - Beerfield[0118]
Beach/Florida - Basle.
-　Sucker, H., Fuchs, P., Speiser, P.: Pharmazeutische Technologie, Georg Thieme Verlag Stuttgart[0119]
(1991), especially Chapters 15 and 16, pp. 626-642.
-　Gennaro, A.R. (editor), Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co., Easton[0120]
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Pennsylvania (1985), Chapter 88, pp. 1567-1573.
-　List, P.H. (1982): Arzneiformenlehre, Wissen-schaftliche Verlagsgesellschaft mbH, Stuttgart.[0121]
발명을 실시하기 위한 구체적인 내용
테오필린 펠렛에 대한 USP 28 <711> 패들 방법(= 장치 2) 방출 시험[0122]
절차:[0123]
1. 방출 장치의 용기를 각각 360　ml의 0.1 M-HCl(pH 1.2)로 충전하고 수욕 온도를 37 ± 0.5℃로 조정하였다.[0124]
2. 패들 교반기를 100 rpm의 회전 속도로 작동시켰다.[0125]
3. 1 g의 펠렛을 상기 장치의 각 용기에 넣었다. 펠렛 표면에 공기가 존재하지 않도록 주의하였다.[0126]
4. 120분 후에, 140 ml의 포스페이트 완충액(37℃에서 평형됨)을 원하는 pH가 500　ml의 최종 부피에서 달성되[0127]
도록 첨가하였다: pH 5.5; 5.6; 5.7; 5.8 또는 7.0.
5. 100% 활성 성분이 방출되는 시간을(순환 방법에서 271 nm에서 수행하는 광도측정법에 의해) 측정하였다. 결[0128]
과에 대해서는 하기 표 1을 참조한다.
표 1
[0129] 50 중량%의 에틸 아크릴레이트 및 50 중량%의 메타크릴산으로 이루어진 공중합체 피복
물(유드라지트(등록상표) L 30 D-55) 30%을 갖는 테오필린 펠렛, 90% 활성 성분이 방출
되는 시간[분], USP 28 패들 방법
실시예 1
라이신으로 15%
부분 중화됨
실시예 2
NaOH로 15% 부분 중화됨
실시예 3
부분 중화되지 않음
사전에
pH 1.2에서
2시간
- - -
pH 5.5 45 40 90 45 120 120
pH 5.6 30 28 50 30 60 60
pH 5.7 20 19 30 20 50 50
pH 5.8 18 17 20 18 30 30
pH 7.0 활성 성분 속방출
실시예 1. 라이신을 포함하는 제제[0130]
라이신으로 부분 중화된 유드라지트 L 30 D 55를 포함하는 펠렛 피복물[0131]
하기 배합을 갖는 30% 건조 물질의 중합체 분산액(50 중량%의 메타크릴산 및 50 중량%의 에틸 아크릴레이트로[0132]
이루어진 메타크릴레이트 공중합체)을 0.7 내지 1.0 mm 입경의 클린지 파르마(Klinge Pharma)에 의해 공급된 테
오필린 펠렛 100 g상에 피복시켰다. 총 건조 적용량은 배치 양을 기준으로 35.7 중량%이었다. 90 중량% 활성
성분의 방출 조사 결과는 상기 표 1을 참조한다.
[0133]
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휘틀린 마이크로랩(Huettlin Mycrolap)에서의 분무 파라미터는 다음과 같다:[0134]
[0135]
실시예 2. NaOH를 포함하는 제제[0136]
NaOH로 부분 중화된 유드라지트 L 30 D 55를 포함하는 펠렛 피복물[0137]
하기 배합을 갖는 30% 건조 물질의 중합체 분산액(50 중량%의 메타크릴산 및 50 중량%의 에틸 아크릴레이트로[0138]
이루어진 메타크릴레이트 공중합체)을 0.7 내지 1.0 mm 입경의 클린지 파르마에 의해 공급된 테오필린 펠렛 100
g상에 피복시켰다. 총 건조 적용량은 배치 양을 기준으로 33.11 중량%이었다. 90 중량% 활성 성분의 방출 조
사 결과는 상기 표 1을 참조한다.
[0139]
휘틀린 마이크로랩에서의 분무 파라미터는 다음과 같다:[0140]
[0141]
실시예 3. 부분 중화되지 않은 제제[0142]
부분 중화되지 않은 유드라지트 L 30 D 55를 포함하는 펠렛 피복물[0143]
하기 배합을 갖는 30% 건조 물질의 중합체 분산액(50 중량%의 메타크릴산 및 50 중량%의 에틸 아크릴레이트로[0144]
이루어진 메타크릴레이트 공중합체)을 0.7 내지 1.0 mm 입경의 클린지 파르마에 의해 공급된 테오필린 펠렛 100
g상에 피복시켰다. 총 건조 적용량은 배치 양을 기준으로 32.111 중량%이었다. 90 중량% 활성 성분의 방출 조
사 결과는 상기 표 1을 참조한다.
공개특허 10-2013-0042644
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[0145]
미니글래트(MiniGlatt)에서의 분무 파라미터는 다음과 같다:[0146]
[0147]
공개특허 10-2013-0042644
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