4-시아노-트리플루오로-3-(4-플루오로페닐설포닐)-2-히드록시-2-메틸프로피오노-M 톨루이다이드 및 PVP를포함하는 고체 약학 조성물(SOLID PHARMACEUTICAL COMPOSITION COMPRISING4-CYANO-TRIFLUORO-3-(4-FLUOROPHENYLSUL..

공개특허 특2003-0087048
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(19)대한민국특허청(KR)
(12) 공개특허공보(A)
(51) 。Int. Cl.7
A61K 31/277
(11) 공개번호
(43) 공개일자
특2003-0087048
2003년11월12일
(21) 출원번호 10-2003-7012900
(22) 출원일자 2003년10월01일
번역문 제출일자 2003년10월01일
(86) 국제출원번호 PCT/GB2002/01439 (87) 국제공개번호 WO 2002/80902
(86) 국제출원출원일자 2002년03월27일 (87) 국제공개일자 2002년10월17일
(30) 우선권주장 0101171-7
0102957-8
0103565-8
2001년04월02일
2001년09월04일
2001년10월25일
스웨덴(SE)
스웨덴(SE)
스웨덴(SE)
(71) 출원인 아스트라제네카 아베
스웨덴 151 85 쇠더탈제
(72) 발명자 카힐줄리케이
영국체셔에스케이104티쥐매클레스필드앨더리파크
베이트맨니콜라프랜시스
영국체셔에스케이104티쥐매클레스필드앨더리파크
(74) 대리인 김성기
심사청구 : 없음
(54) 4-시아노-트리플루오로-3-(4-플루오로페닐설포닐)-2-히드록시-2-메틸프로피오노-Ｍ 톨루이다
이드 및 ＰＶＰ를포함하는 고체 약학 조성물
요약
본 발명은 PVP와의 고체 분산물 형태로 약물 4'-시아노-α',α',α'-트리플루오로-3-(4-플루오로페닐설포닐)-2-히
드록시-2-메틸프로피오노-m-톨루이다이드를 포함하는 약학 조성물에 관한 것이다. 한 구체예에서 상기 약물의 > 5
0%가 R-거울상이성체 형태로 제공된다. 본 발명은 또한 그러한 제제에 의해 제공되는 약물의 1일 약학적 용량에 관
한 것이다. 또한, 본 발명은 4'-시아노-α',α',α'-트리플루오로-3-(4-플루오로페닐설포닐)-2-히드록시-2-메틸프
로피오노-m-톨루이다이드의 생체이용률을 증가시키기 위해; 4'-시아노-α',α',α'-트리플루오로-3-(4-플루오로
페닐설포닐)-2-히드록시-2-메틸프로피오노-m-톨루이다이드의 혈장 농도의 환자간 가변성을 감소시키기 위해; 4'
-시아노-α',α',α'-트리플루오로-3-(4-플루오로페닐설포닐)-2-히드록시-2-메틸프로피오노-m-톨루이다이드의
보관 안정성을 강화시키기 위해; 또는 환자의 전립선 암을 치료하고/하거나 전립선 암의 발생 위험을 감소시키기 위
해 4'-시아노-α',α',α'-트리플루오로-3-(4-플루오로페닐설포닐)-2-히드록시-2-메틸프로피오노-m-톨루이다이
드[한 구체예에서 4'-시아노-α',α',α'-트리플루오로-3-(4-플루오로페닐설포닐)-2-히드록시-2-메틸프로피오노
-m-톨루이다이드의 > 50%가 R-거울상이성체 형태로 제공된다)와의 고체 분산물 형태로 사용되는 PVP의 용도에
관한 것이다.
명세서
기술분야
공개특허 특2003-0087048
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본 발명은 PVP와의 고체 분산물 형태로 비칼루타마이드(화학명: 4'-시아노-α',α',α'-트리플루오로-3-(4-플루오
로페닐설포닐)-2-히드록시-2-메틸프로피오노-m-톨루이다이드)를 포함하는 약학 제제에 관한 것이다. 한 구체예에
서 4'-시아노-α',α',α'-트리플루오로-3-(4-플루오로페닐설포닐)-2-히드록시-2-메틸프로피오노-m-톨루이다이
드의 > 50%가 R-거울상이성체 형태로 제공된다. 본 발명은 또한 그러한 제제에 의해 제공되는 4'-시아노-α',α',α'
-트리플루오로-3-(4-플루오로페닐설포닐)-2-히드록시-2-메틸프로피오노-m-톨루이다이드의 1일 약학적 용량에
관한 것이다. 또한, 본 발명은 4'-시아노-α',α',α'-트리플루오로-3-(4-플루오로페닐설포닐)-2-히드록시-2-메틸
프로피오노-m-톨루이다이드의 생체이용률을 증가시키기 위해; 4'-시아노-α',α',α'-트리플루오로-3-(4-플루오
로페닐설포닐)-2-히드록시-2-메틸프로피오노-m-톨루이다이드의 혈장 농도의 환자간 가변성(variability)을 감소
시키기 위해; 4'-시아노-α',α',α'-트리플루오로-3-(4-플루오로페닐설포닐)-2-히드록시-2-메틸프로피오노-m-
톨루이다이드의 보관 안정성을 강화시키기 위해; 또 는 환자의 전립선 암을 치료하고/하거나 전립선 암의 발생 위험
을 감소시키기 위해, 4'-시아노-α',α',α'-트리플루오로-3-(4-플루오로페닐설포닐)-2-히드록시-2-메틸프로피오
노-m-톨루이다이드[한 구체예에서 4'-시아노-α',α',α'-트리플루오로-3-(4-플루오로페닐설포닐)-2-히드록시-2
-메틸프로피오노-m-톨루이다이드의 > 50%가 R-거울상이성체 형태로 제공된다]와의 고체 분산물 형태로 사용되는
PVP의 용도에 관한 것이다.
배경기술
비칼루타마이드는 비스테로이드성 항안드로겐으로서 4'-시아노-α',α',α'-트리플루오로-3-(4-플루오로페닐설포
닐)-2-히드록시-2-메틸프로피오노-m-톨루이다이드의 라세미체이다. 비칼루타마이드는 아스트라제네카 상표명 C
ASODEX(카소덱스) TM 로 알려져 있다. EP-100172는 4'-시아노-α',α',α'-트리플루오로-3-(4-플루오로페닐설
포닐)-2-히드록시-2-메틸프로피오노-m-톨루이다이드[EP-100172에서는 4-시아노-3-트리플루오로메틸-N-(3-
p-플루오로페닐설포닐-2-히드록시-2-메틸프로피오닐)아닐린으로 명명함]를 실시예 6의 표에 제시된 8번째 화합
물로서 개시한다. 해당 구조는 하기 화학식 I로 표시된다.
화학식 I
비칼루타마이드는 전립선암을 치료하는 데 사용될 수 있다. 비칼루타마이드의 항안드로겐으로서의 특성 및 유용성은
BJA Furr 등의 문헌[Urology, 1996, 47(Suppl. 1A), 13-25] 및 GJC Kolvenbag 등의 문헌[Urology, 1996, 47(Su
ppl. 1A), 70-79]에서 재고된 바 있다. 4'-시아노-α',α',α'-트리플루오로-3-(4-플루오로페닐설포닐)-2-히드록시
-2-메틸프로피오노-m-톨루이다이드는 구별되는 R- 및 S-거울상이성체로서 존재할 수 있다. R-거울상이성체는 (-
)이성체이며, 생체내에서 약리 활성이 있는 화합물이다. 거울상이성체에 대한 더 상세한 설명은 Tucker 및 Chestert
on의 문헌[J. Med. Chem. 31, pp 885-887(1988)]을 참조할 수 있다.
라세미 4'-시아노-α',α',α'-트리플루오로-3-(4-플루오로페닐설포닐)-2-히드록시-2-메틸프로피오노-m-톨루이
다이드의 화학적 합성에 대해서는 US4636505에 기술되어 있으며, 이 특허는 본원에서 참고로 인용한다. R-거울상
이성체는 라세미체로부터 거울상이성체의 분해에 의해, 또는 키랄산의 부분입체이성체 에스테르의 분별 증류 또는
크로마토그래피 분리를 이용하는 거울상이성체의 전구체의 분해에 의해 얻을 수 있다. 그러나 통상적인 거울상이성체
제조 기법을 이용하는 다른 방법들도 당업자에게 명백할 것이다. 예를 들어, R-거울상이성체는 단순한 결정화 및 크
로마토그래피 분해에 의해 제조할 수 있다[참조 문헌의 예: Wilen 및 Lochmuller, 'Tables of Resolving Agents', J.
Chromatography, 113, 283-302(1975) 및 E L Eliel, Stereochemistry of Carbon Compounds, McGraw Hill(196
2)]. 또다른 방법은 키랄 아민을 사용한 부분입체이성체 염의 분별 결정화에 의한, 카르복실산 전구체인 3-(4-플루오
로페닐)-2-히드록시-2-메틸프로판산의 분해를 포함한다. Tucker 및 Chesterton의 상기 문헌은 라세미 4'-시아노-
α',α',α'-트리플루오로-3-(4-플루오로페닐설포닐)-2-히드록시-2-메틸프로피오노-m-톨루이다이드로부터의 R-
및 S-거울상이성체의 크로마토그래피 분리에 대해 개시한다. 이 방법은 라세미체의 R-캄파노일 에스테르의 크로마
토그래피 분리와 이들의 가수분해 및 R- 및 S-거울상이성체로의 산화를 포함한다. 상기 문헌은 본 발명에 사용하기
위한 거울상이성체를 얻는 방법의 예를 제공하기 위해 본원에서 구체적으로 참고 인용한다.
비칼루타마이드(4'-시아노-α',α',α'-트리플루오로-3-(4-플루오로페닐설포닐)-2-히드록시-2-메틸프로피오노-
공개특허 특2003-0087048
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m-톨루이다이드 라세미체)는 남성의 전립선암을 치료하기 위해 통상적인 경구 정제 형태(예, 150 mg의 1일 단독요
법 용량)로 사용된다. 환자에 대한 비칼루타마이드의 생체이용률은 GI관에서의 약물의 용해 속도 및 용해도에 의해
어느 정도 결정되며, 이러한 것들은 GI관에서의 점막을 통한 흡수에 영향을 준다. 일련의 제제들에 대한 비칼루타마
이드의 상대적 생체이용률은 비칼루타마이드를 투여한 후 경과된 시간에 대한 비칼루타마이드의 혈장 농도의 그래프
의 곡선 아래의 면적(AUC)을 측정함으로써 평가할 수 있다. 약물의 부최적(suboptimal) 용해 속도 및 용해도의 결과
로서 통상적인 정제 형태로 투여된 비칼루타마이드의 생체이용률에 있어서 환자간 가변성이 높게 관찰된다. 이는 일
정 비율의 환자에 있어서 부최적의 치료 효능을 초래할 수 있다. 게다가, 통상적인 정제를 투여한 후 얻을 수 있는 최
대 전신 노출은 제한적이어서, 150 mg을 초과하는 통상적인 정제 용량에서는 비칼루타마이드의 생체이용률이 현저
히 감소된다. 300 mg 이상의 통상적인 정제 용량으로는 전신 노출에 있어서 추가적인 현저한 증가를 얻을 수 없다.
4'-시아노-α',α',α'-트리플루오로-3-(4-플루오로페닐설포닐)-2-히드록시-2-메틸프로피오노-m-톨루이다이드
의 생체이용률을 증가시키고/시키거나, 이 약물의 흡수에 있어서 환자간 가변성이 감소된 결과로서 약물의 혈장 농도
의 환자간 가변성을 감소시킴으로써 상기 약물의 치료 효능을 증강시킬 것이 요망된다.
이러한 증가된 생체이용률은 통상적인 제제를 사용했을 때 관찰되는 생체이용률과 동일한 정도를 달성하는 데 요구
되는 4'-시아노-α',α',α'-트리플루오로-3-(4-플루오로페닐설포닐)-2-히드록시-2-메틸프로피오노-m-톨루이다
이드의 1일 용량을 감소시키는 데 유용할 수 있다.
비교적 더 높은 생체이용률을 달성하는 것의 가능한 또다른 이익은, 종래의 제제로 현재 치료되고 있는 전립선암보다
더 진행된 단계의 전립선암에 대한 치료로 확대될 수 있다는 것이다. 이것은, 예컨대 단독요법(즉, LHRH 유사체 요법
또는 거세 수술을 병행하지 않고)으로서 4'-시아노-α',α',α'-트리플루오로-3-(4-플루오로페닐설포닐)-2-히드록
시-2-메틸프로피오노-m-톨루이다이드를 사용하여, 예를 들어 전이성 전립선암 환자를 치료하는 데 이용될 수 있다.
또다른 장점으로서, 4'-시아노-α',α',α'-트리플루오로-3-(4-플루오로페닐설포닐)-2-히드록시-2-메틸프로피오
노-m-톨루이다이드의 흡수에 있어서의 환자간 가변성이 감소된 결과로서 이 약물의 혈장 농도의 환자간 가변성을
감소시킬 것이 요망된다. 이는 치료의 예측성을 증가시키고, 환자 집단내 치료의 균일성을 증가시킬 것이다.
또한, 보관 안정성이 우수한 4'-시아노-α',α',α'-트리플루오로-3-(4-플루오로페닐설포닐)-2-히드록시-2-메틸프
로피오노-m-톨루이다이드 제제를 제공하는 것이 바람직할 것이다.
EP-0988863은 일반적으로 용해도가 낮은 약물의 생체이용률을 증가시키는 것을 논점으로 다루고 있다. 특별히 4'-
시아노-α',α',α'-트리플루오로-3-(4-플루오로페닐설포닐)-2-히드록시-2-메틸프로피오노-m-톨루이다이드를
다루고 있는 것은 아니다. 개시된 용액은 약물의 불수용성 복합물 및 불수용성 이온성 중합체를 포함하는 제제를 제
공하기 위한 것이다. 특정 부류의 중합체가 요구되는 것은 아니며, 중합체는 양이온성 또는 음이온성일 수 있으나, 분
자량은 약 80,000 D 이상이어야 하고, 유리 전이 온도는 약 50℃ 이상이어야 한다.
EP-1027886 역시 일반적으로 용해도가 낮은 약물의 생체이용률을 증가시키는 것을 논점으로 다루고 있다. 이 역시
4'-시아노-α',α',α'-트리플루오로-3-(4-플루오로페닐설포닐)-2-히드록시-2-메틸프로피오노-m-톨루이다이드
를 특별히 다루고 있지는 않다. 개시된 용액은 용해도가 낮은 약물 및 중합체를 포함하는 고체 분산물 제제를 제공하
기 위한 것이다. 후자는 50% 상대 습도에서 측정된 유리 전이 온 도가 100℃ 이상인 한 다수의 가능한 중합체 중 하
나가 될 수 있다.
본 발명은 전술한 바와 같이 4'-시아노-α',α',α'-트리플루오로-3-(4-플루오로페닐설포닐)-2-히드록시-2-메틸프
로피오노-m-톨루이다이드의 치료 효능을 증가시킴으로써 종래의 비칼루타마이드 제제[라세미 4'-시아노-α',α',α
'-트리플루오로-3-(4-플루오로페닐설포닐)-2-히드록시-2-메틸프로피오노-m-톨루이다이드]를 개선시키는 것을
목적으로 한다.
본 발명은 보관 안정성이 강화된 4'-시아노-α',α',α'-트리플루오로-3-(4-플루오로페닐설포닐)-2-히드록시-2-메
틸프로피오노-m-톨루이다이드 제제를 제공하는 것을 목적으로 한다.
발명의 개요
본 발명은 PVP와의 고체 분산물 형태로 4'-시아노-α',α',α'-트리플루오로-3-(4-플루오로페닐설포닐)-2-히드록
시-2-메틸프로피오노-m-톨루이다이드를 포함하는 환자 점막 투여용 약학 제제를 제공함으로써 상기 목적 중 적어
도 한가지를 달성한다. 한 구체예에서, 4'-시아노-α',α',α'-트리플루오로-3-(4-플루오로페닐설포닐)-2-히드록시
-2-메틸프로피오노-m-톨루이다이드의 > 50%가 R-거울상이성체 형태로 제공된다.
본 발명은 또한, 환자의 전립선암을 치료하고/하거나 전립선암의 발생 위험을 감소시키기 위해 환자에게 점막 투여될
공개특허 특2003-0087048
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수 있는 4'-시아노-α',α',α'-트리플루오로-3-(4-플루오로페닐설포닐)-2-히드록시-2-메틸프로피오노-m-톨루
이다이드의 1일 약학적 용량을 제공하는데, 이 용량은 PVP와의 고체 분산물 형태로 10∼1500 mg의 4'-시아노-α',
α',α'-트리플루오로-3-(4-플루오로페닐설포닐)-2-히드록시-2-메틸프로피오노-m-톨루이다이드를 포함한다. 한
구체예에서, 4'-시아노-α',α',α'-트리플루오로-3-(4-플루오로페닐설포닐)-2-히드록시-2-메틸프로피오노-m-
톨루이다이드의 > 50%가 R-거울상이성체 형태로 제공된다. 또다른 구체예에서, 상기 용량은 25∼600 mg의 4'-시
아노-α',α',α'-트리플루오로-3-(4-플루오로페닐설포닐)-2-히드록시-2-메틸프로피오노-m-톨루이다이드를 포
함한다.
본 발명의 또다른 양태는
(a) 환자에서의 4'-시아노-α',α',α'-트리플루오로-3-(4-플루오로페닐설포닐)-2-히드록시-2-메틸프로피오노-m
-톨루이다이드의 생체이용률을 증가시키기 위해, 또는
(b) 환자의 전립선암을 치료하고/하거나 전립선암의 발생 위험을 감소시키기 위해 환자에게 점막 투여될 수 있는 약
제를 제조하는 데 있어서, 4'-시아노-α',α',α'-트리플루오로-3-(4-플루오로페닐설포닐)-2-히드록시-2-메틸프로
피오노-m-톨루이다이드[한 구체예에서 4'-시아노-α',α',α'-트리플루오로-3-(4-플루오로페닐설포닐)-2-히드록
시-2-메틸프로피오노-m-톨루이다이드의 > 50%가 R-거울상이성체 형태로 제공된다]와의 고체 분산물 형태로 사
용되는 PVP의 용도에 관한 것이다. 후술하는 바와 같이, 전립선암의 발생 위험을 감소시키는 것은 전립선암의 재발
위험을 감소시키는 것을 포함한다.
또한 본 발명은 4'-시아노-α',α',α'-트리플루오로-3-(4-플루오로페닐설포 닐)-2-히드록시-2-메틸프로피오노-
m-톨루이다이드의 혈장 농도의 환자간 가변성을 감소시키기 위해 환자에게 점막 투여될 수 있는 약제를 제조하는 데
있어서, 4'-시아노-α',α',α'-트리플루오로-3-(4-플루오로페닐설포닐)-2-히드록시-2-메틸프로피오노-m-톨루
이다이드와의 고체 분산물 형태로 사용되는 PVP의 용도에 관한 것이다. 한 구체예에서 4'-시아노-α',α',α'-트리플
루오로-3-(4-플루오로페닐설포닐)-2-히드록시-2-메틸프로피오노-m-톨루이다이드의 > 50%가 R-거울상이성체
형태로 제공된다.
또한, 본 발명은 제제내에서의 4'-시아노-α',α',α'-트리플루오로-3-(4-플루오로페닐설포닐)-2-히드록시-2-메틸
프로피오노-m-톨루이다이드의 보관 안정성을 강화시키기 위해, 약학 제제를 제조하는 데 있어서 4'-시아노-α',α',
α'-트리플루오로-3-(4-플루오로페닐설포닐)-2-히드록시-2-메틸프로피오노-m-톨루이다이드와의 고체 분산물
형태로 사용되는 PVP의 용도에 관한 것이다. 한 구체예에서 4'-시아노-α',α',α'-트리플루오로-3-(4-플루오로페
닐설포닐)-2-히드록시-2-메틸프로피오노-m-톨루이다이드의 > 50%가 R-거울상이성체 형태로 제공된다.
본 발명의 또다른 양태는 제제내에서의 4'-시아노-α',α',α'-트리플루오로-3-(4-플루오로페닐설포닐)-2-히드록
시-2-메틸프로피오노-m-톨루이다이드의 보관 안정성을 강화시키기 위해, 또한 환자에서의 4'-시아노-α',α',α'-
트리플루오로-3-(4-플루오로페닐설포닐)-2-히드록시-2-메틸프로피오노-m-톨루이다이드의 생체이용률을 증가
시키고/시키거나, 4'-시아노-α',α',α'-트리플루오로-3-(4-플루오로페닐설포닐)-2-히드록시-2-메틸프로피오노-
m- 톨루이다이드의 혈장 농도의 환자간 가변성을 감소시키기 위해 환자에게 점막 투여될 수 있는 약학 제제를 제조
하는 데 있어서, 4'-시아노-α',α',α'-트리플루오로-3-(4-플루오로페닐설포닐)-2-히드록시-2-메틸프로피오노-
m-톨루이다이드[한 구체예에서 4'-시아노-α',α',α'-트리플루오로-3-(4-플루오로페닐설포닐)-2-히드록시-2-메
틸프로피오노-m-톨루이다이드의 > 50%가 R-거울상이성체 형태로 제공된다]와의 고체 분산물 형태로 사용되는 PV
P의 용도에 관한 것이다.
아래에서 더 상세히 설명하는 바와 같이, 비교적 약물 함량이 많은 고체 분산물에 있어서 본 발명의 또다른 장점은 약
물의 많은 비율이 S-형태로 제공되는 유사한 고체 분산물과 비교하여 약물 용해도 면에서 향상되었다는 것이다.
도면의 간단한 설명
도 1: 다양한 고체 분산물 제제(900 ㎖ 매질 중의 50 mg 비칼루타마이드)로부터의 비칼루타마이드(즉, 라세미 4'-시
아노-α',α',α'-트리플루오로-3-(4-플루오로페닐설포닐)-2-히드록시-2-메틸프로피오노-m-톨루이다이드)의 용
해
설명
다이아몬드형 - 종래의 비칼루타마이드 정제 제제
삼각형 - PEG4000
공개특허 특2003-0087048
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사각형 - PVP
십자형 - PLA:PEG[2kDa:2kDa]
도 2: SDS를 함유하거나 함유하지 않는 고체 분산물 제제(900 ㎖ 매질 중의 50 mg 비칼루타마이드)로부터의 비칼루
타마이드의 용해
설명
원형 - 5% SDS 함유
사각형 - SDS 함유하지 않음
도 3: 고체 분산물 제제(900 ㎖ 매질 중의 50 mg 4'-시아노-α',α',α'-트리플루오로-3-(4-플루오로페닐설포닐)-2
-히드록시-2-메틸프로피오노-m-톨루이다이드, 약물:PVP의 비 = 1:3)로부터의 비칼루타마이드 및 광학적으로 순
수한 R-4'-시아노-α',α',α'-트리플루오로-3-(4-플루오로페닐설포닐)-2-히드록시-2-메틸프로피오노-m-톨루이
다이드의 용해
설명
다이아몬드형 - 비칼루타마이드
사각형 - R-4'-시아노-α',α',α'-트리플루오로-3-(4-플루오로페닐설포닐)-2-히드록시-2-메틸프로피오노-m-
톨루이다이드
삼각형 - 종래의 비칼루타마이드 정제 제제
도 4:
고체 분산물 제제(900 ㎖ 매질 중의 50 mg 4'-시아노-α',α',α'-트리플루오로-3-(4-플루오로페닐설포닐)-2-히드
록시-2-메틸프로피오노-m-톨루이다이드, 약물:PVP의 비 = 1:1)로부터의 비칼루타마이드 및 순수한 R-4'-시아노-
α',α',α'-트리플루오로-3-(4-플루오로페닐설포닐)-2-히드록시-2-메틸프로피오노-m-톨루이다이드의 용해
설명
다이아몬드형 - 비칼루타마이드
사각형 - R-4'-시아노-α',α',α'-트리플루오로-3-(4-플루오로페닐설포닐)-2-히드록시-2-메틸프로피오노-m-
톨루이다이드
삼각형 - 종래의 비칼루타마이드 정제 제제
발명의 상세한 설명
본 발명자들은 전술한 목적 중 하나 이상을 달성하기 위한 가능한 수단으로서 고체 분산물 제제를 연구하는 것을 선
택하였다. 4'-시아노-α',α',α'-트리플루오로-3-(4-플루오로페닐설포닐)-2-히드록시-2-메틸프로피오노-m-톨루
이다이드의 치료 효능을 증가시키려는 목적의 측면에서, 본 발명자들은 4'-시아노-α',α',α'-트리플루오로-3-(4-
플루오로페닐설포닐)-2-히드록시-2-메틸프로피오노-m-톨루이다이드의 생체이용률을 증가시키는 것과 4'-시아노
-α',α',α'-트리플루오로-3-(4-플루오로페닐설포닐)-2-히드록시-2-메틸프로피오노-m-톨루이다이드의 혈장 농
도의 환자간 가변성을 감소시키는 것 중 어느 하나 또는 둘다를 달성함으로써 치료 효능을 증가시키려는 시도를 하였
다.
종래 기술은 일반적으로 약물의 생체이용률을 증가시키기 위하여 고체 분산물에 사용할 수 있는 가능한 중합체로서
매우 광범위한 중합체를 교시한다. 본 발명자들은 4'-시아노-α',α',α'-트리플루오로-3-(4-플루오로페닐설포닐)-
2-히드록시-2-메틸프로피오노-m-톨루이다이드를 특별히 PVP와의 고체 분산물 형태로 제형화함으로써 4'-시아노
-α',α',α'-트리플루오로-3-(4-플루오로페닐설포닐)-2-히드록 시-2-메틸프로피오노-m-톨루이다이드의 치료 효
능을 증가시킬 수 있다는 놀라운 사실을 발견하게 되었다. 한 구체예에서, 4'-시아노-α',α',α'-트리플루오로-3-(4
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-플루오로페닐설포닐)-2-히드록시-2-메틸프로피오노-m-톨루이다이드의 > 50%가 R-거울상이성체 형태로 제공
된다. 비제한적인 하기 실시예 섹션에서 설명하는 바와 같이, 4'-시아노-α',α',α'-트리플루오로-3-(4-플루오로페
닐설포닐)-2-히드록시-2-메틸프로피오노-m-톨루이다이드에 대한 이와 같은 치료 효능 증가는 다른 중합체를 사용
해서는 얻어지지 않는다.
PVP는 폴리비닐피롤리돈, 폴리[1-(2-옥소-1-피롤리디닐)에틸렌], 폴리비돈 및 1-비닐-2-피롤리디논 중합체와 같
은 다양한 다른 명칭으로도 알려져 있다. PVP는 하기 표에 기재된 다양한 등급으로 시판된다.
K-값 대략적인 분자량
12 2500
15 8000
17 10,000
25 30,000
30 50,000
60 400,000
90 1,000,000
120 3,000,000
한 구체예에서, 본 발명은 K-값이 ≤90인 PVP를 사용한다. 예를 들어, PVP는 K-값의 범위가 ≤60, 또는 ≤30이지
만, ≥15, ≥17 또는 ≥25이다. 한 예로서 K-값은 25, 17, 15 및 12 중에서 선택된다.
한 구체예에서, 4'-시아노-α',α',α'-트리플루오로-3-(4-플루오로페닐설포닐)-2-히드록시-2-메틸프로피오노-m
-톨루이다이드는 1종 이상의 PVP 중합체와의 고 체 분산물 형태로 존재한다. 따라서, K-값이 상이한 2종 이상의 PV
P 중합체의 혼합물을 사용하는 것이 고려될 수 있다.
4'-시아노-α',α',α'-트리플루오로-3-(4-플루오로페닐설포닐)-2-히드록시-2-메틸프로피오노-m-톨루이다이드
: PVP의 바람직한 중량비는 1:0.25∼1:10이다. 이 범위의 하한치는 1:1, 1:2, 1:3 또는 1:>3인 것이 보다 바람직하다
. 이 범위의 상한치는 1:≤3, 1:5 또는 1:7인 것이 바람직하다. 특히 바람직한 비는 1:5. 1:4 및 1:3이다. 한 구체예에
서 이 범위는 1:>3∼1:10이다. 또다른 구체예에서 이 범위는 1:0.25∼1:≤3이며, 고체 분산물은 습윤제를 함유한다.
습윤제에 대한 추가 설명은 아래에 기재하였다.
본 발명의 한 양태는 환자의 전립선암을 치료하고/하거나 전립선암의 발생 위험을 감소시키기 위해 환자에게 점막 투
여될 수 있는 4'-시아노-α',α',α'-트리플루오로-3-(4-플루오로페닐설포닐)-2-히드록시-2-메틸프로피오노-m-
톨루이다이드의 1일 약학적 용량을 제공하는데, 이때 상기 용량은 PVP와의 고체 분산물 형태로 10∼1,500 mg의 4'
-시아노-α',α',α'-트리플루오로-3-(4-플루오로페닐설포닐)-2-히드록시-2-메틸프로피오노-m-톨루이다이드를
포함한다. 한 구체예에서, 상기 용량은 25∼600 mg의 4'-시아노-α',α',α'-트리플루오로-3-(4-플루오로페닐설포
닐)-2-히드록시-2-메틸프로피오노-m-톨루이다이드를 포함한다.
본 발명의 또다른 양태는 환자의 전립선암을 치료하고/하거나 전립선암의 발생 위험을 감소시키기 위해 환자에게 점
막 투여될 수 있는 4'-시아노-α',α',α'- 트리플루오로-3-(4-플루오로페닐설포닐)-2-히드록시-2-메틸프로피오노
-m-톨루이다이드의 1일 약학적 용량을 제공하는데, 이때 상기 용량은 PVP와의 고체 분산물 형태로 10∼1,500 mg
의 4'-시아노-α',α',α'-트리플루오로-3-(4-플루오로페닐설포닐)-2-히드록시-2-메틸프로피오노-m-톨루이다이
드를 포함하며, 4'-시아노-α',α',α'-트리플루오로-3-(4-플루오로페닐설포닐)-2-히드록시-2-메틸프로피오노-m
-톨루이다이드의 > 50%가 R-거울상이성체 형태로 제공된다. 한 구체예에서, 상기 용량은 25∼600 mg의 4'-시아노
-α',α',α'-트리플루오로-3-(4-플루오로페닐설포닐)-2-히드록시-2-메틸프로피오노-m-톨루이다이드를 포함한
다.
바람직하게는 이 용량은 4'-시아노-α',α',α'-트리플루오로-3-(4-플루오로페닐설포닐)-2-히드록시-2-메틸프로
피오노-m-톨루이다이드를 1500, 1250, 1000, 800, 700, 600, 500, 450, 400, 300, 200, 150, 125, 100, 75, 50, 2
5, 15 또는 10 mg 포함한다. 한 예로서 이 용량은 150 또는 450 mg의 4'-시아노-α',α',α'-트리플루오로-3-(4-플
루오로페닐설포닐)-2-히드록시-2-메틸프로피오노-m-톨루이다이드를 포함한다.
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대부분의 국가에서, 전이성 전립선암의 치료를 위해 LHRH와 병용할 때 Casodex TM 의 통상적인 1일 1회 용량은 5
0 mg(Casodex50)이고, 또는 국소적으로 진행된 전립선 암의 치료에 단독요법으로 사용될 때에는 150 mg(Casodex
150)이다. 이것은 평균 반감기가 약 7일이며, 환자가 약물의 혈액/혈장내 최적 안정 상태 농도, 즉 최초 투여 후의 농
도보다 평균 약 10배 더 높은 농도에 도달하는 데에는 1∼2개 월이 걸린다. Casodex 활성의 전부 또는 거의 전부는
4'-시아노-α',α',α'-트리플루오로-3-(4-플루오로페닐설포닐)-2-히드록시-2-메틸프로피오노-m-톨루이다이드
의 R-거울상이성체 형태에 의한 것으로 생각된다. 따라서, R-형태만을 포함하는 제제를 사용하여 통상적인 50 mg
용량의 Casodex에 대한 약물동력학적 생물학적 등가 용량을 얻는 데에는 25 mg의 용량만이 필요하며, 또 PVP를 포
함하는 신규 제제에 의해 제공되는 증강된 생체이용률에 의하면 그 용량은 10 mg으로 낮아질 수 있다. 전술한 바와
같이, 통상적인 1일 1회 50 mg 또는 150 mg Casodex 처리에 의하면 약물의 최적 안정 상태 농도에 도달하기 위해
1개월 이상이 소요될 수 있다. 본 발명의 신규 제제를 사용하면, 환자에게 1 이상의 부하 용량(loading dose)의 Caso
dex를 투여함으로써 이러한 안정한 상태의 혈중 약물 농도에 도달하는 데 걸리는 시간을 단축시키는 것이 가능해지
며 유익한 것으로 드러났다. 평균 안정 상태 용량 농도는 단일 투여 후 농도의 약 10배이기 때문에 이러한 부하 용량
은 병용 요법의 경우에는 최대 500 mg(10 x 50 mg), 또는 단독요법의 경우에는 1,500 mg(10 x 150 mg)이 될 수 있
다. 최적 안정 상태 용량 농도에 도달하는 데 걸리는 시간을 단축시키는 것은 임상적으로 유익하다.
예를 들어, Casodex150과 등가인 혈중 약물의 안정 상태 농도에 도달하는 데 필요한 부하 용량은 Casodex150과 생
물학적 등가(BE)인 용량에서의 신규 제제의 생체이용률에 대한 > 150 mg 용량에서의 신규 제제의 상대적 생체이용
률에 의존한다. 매우 폭넓은 범위에 걸친 용량 직선성을 가정하여, 다수의 BE 용량에서의 부하 용량의 수를 추정하면
다음과 같다:
부하 용량 3x BE 용량: 약 5회 투여 후 얻어지는 안정 상태
부하 용량 4x BE 용량: 약 3회 투여 후 얻어지는 안정 상태
부하 용량 6x BE 용량: 약 2회 투여 후 얻어지는 안정 상태
부하 용량 10x BE 용량: 약 1회 투여 후 얻어지는 안정 상태
본 발명의 또다른 양태에 따르면, 환자에게 PVP와의 고체 분산물 형태로 4'-시아노-α',α',α'-트리플루오로-3-(4-
플루오로페닐설포닐)-2-히드록시-2-메틸프로피오노-m-톨루이다이드의 1 이상의 부하 용량을 투여하고, 이어서
선택적으로 역시 PVP와의 고체 분산물 형태로 4'-시아노-α',α',α'-트리플루오로-3-(4-플루오로페닐설포닐)-2-
히드록시-2-메틸프로피오노-m-톨루이다이드의 유지 용량을 매일 투여하는 것을 포함하는, 전립선암 환자를 치료하
는 방법을 제공한다.
유지 용량이란, 통상적인 Casodex(즉, Casodex50 또는 Casodex150, 또는 그 사이의 용량)와 거의( /- 약 25%)
생물학적 등가인 용량을 의미한다. 부하 용량이란 유지 용량보다 2배 이상 많은 용량을 의미한다. 독립적인 예로서,
부하 용량은 유지 용량의 3배, 4배, 5배, 6배, 8배 또는 10배가 될 수 있다. 유지 용량으로 전환하기 전에 투여할 것이
요구되는 1일 부하 용량의 수는 부하 용량(들)에 의해 얻어지는 농도에 좌우된다. 이 수는 당업자가 쉽게 결정할 수
있다.
통상적인 Casodex50을 사용하는 예로서, 환자에게, 용량 직선성을 가정하여, 통상적인 Casodex 약 500 mg 또는 6
00 mg과 생물학적 등가인 본 발명에 따른 신규 제제 약물의 단일 부하 용량을 투여한 후, 통상적인 Casodex50을 매
일 연속적으로 투여하거나, 또는 PVP와의 고체 분산물 형태로 4'-시아노-α',α',α'-트리플루오 로-3-(4-플루오로
페닐설포닐)-2-히드록시-2-메틸프로피오노-m-톨루이다이드를 포함하는 신규 제제의 BE 용량을 투여할 수 있다.
또다른 예로서, 환자에게 본 발명에 따른 신규 제제 약물을 2일 연속하여 부하 용량(즉, 통상적인 Casodex 300 mg과
생물학적 등가인 용량)으로 투여한 후, 통상적인 Casodex50을 연속하여 매일 투여하거나, 또는 PVP와의 고체 분산
물 형태로 4'-시아노-α',α',α'-트리플루오로-3-(4-플루오로페닐설포닐)-2-히드록시-2-메틸프로피오노-m-톨
루이다이드를 포함하는 신규 제제의 BE 용량을 투여할 수 있다.
제제 또는 용량에는 추가 부형제가 포함될 수 있다. 예를 들어 제제 또는 용량은 1종 이상의 충전제, 결합제, 붕괴제
및/또는 윤활제를 포함할 수 있다.
적합한 충전제의 예로는 락토스, 당, 전분, 개질 전분, 만니톨, 솔비톨, 무기 염, 셀룰로스 유도체(예, 미세결정질 셀룰
로스, 셀룰로스), 칼슘 설페이트, 자일리톨 및 락티톨을 들 수 있다.
적합한 결합제의 예로는 락토스, 전분, 개질 전분, 당, 아카시아 검, 트래거캔스 검, 구아 검, 펙틴, 왁스 결합제, 미세
결정질 셀룰로스, 메틸셀룰로스, 카르복시메틸셀룰로스, 히드록시프로필 메틸셀룰로스, 히드록시에틸 셀룰로스, 히드
록시프로필 셀룰로스, 코폴리비돈, 젤라틴 및 나트륨 알기네이트를 들 수 있다.
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적합한 붕괴제의 예로는 크로스카멜로스 나트륨, 크로스포비돈, 폴리비닐피롤리돈, 나트륨 전분 글리콜레이트, 옥수
수 전분, 미세결정질 셀룰로스, 히드록시프로필 메틸셀룰로스 및 히드록시프로필 셀룰로스를 들 수 있다.
적합한 윤활제의 예로는 마그네슘 스테아레이트, 스테아르산, 팔미트산, 칼 슘 스테아레이트, 탈크, 카르나우바 왁스,
수소화 식물성 오일, 미네랄 오일, 폴리에틸렌 글리콜 및 나트륨 스테아릴 푸마레이트를 들 수 있다.
첨가할 수 있는 그밖의 통상적인 부형제로는 방부제, 안정화제, 항산화제, 실리카 흐름 조절제, 부착 방지제 또는 활택
제를 들 수 있다.
사용될 수 있는 다른 적합한 충전제, 결합제, 붕괴제, 윤활제 및 추가 부형제에 대해서는 문헌[Handbook of Pharmac
eutical Excipients, 3rd Edition; The Theory and Practice of Industrial Pharmacy, 3rd Edition 1986; Pharmace
utical Dosage Forms 1998; Modern Pharmaceutics, 3rd Edition 1995; Remington's Pharmaceutical Sciences
20th Edition 2000]에 기술되어 있다.
4'-시아노-α',α',α'-트리플루오로-3-(4-플루오로페닐설포닐)-2-히드록시-2-메틸프로피오노-m-톨루이다이드
는 고체 분산물의 1∼80 중량%의 양으로, 바람직하게는 1∼50 중량%(보다 바람직하게는 2∼20 중량% 또는 2∼15
중량%)의 양으로 존재하는 것이 바람직하다.
1종 이상의 충전제는 제제 또는 용량의 1∼70 중량%의 양으로 존재하는 것이 바람직하다.
1종 이상의 결합제는 제제 또는 용량의 2∼40 중량%의 양으로 존재하는 것이 바람직하다.
1종 이상의 붕괴제는 제제 또는 용량의 1∼10 중량%, 특히 4∼6 중량%의 양으로 존재하는 것이 바람직하다.
특정 부형제는 결합제와 충전제로, 또는 결합제, 충전제 및 붕괴제로 모두 작용할 수 있음을 알 것이다. 통상, 충전제,
결합제 및 붕괴제를 합한 양은, 예를 들어 제제 또는 용량의 1∼90 중량%가 된다.
1종 이상의 윤활제는 제제 또는 용량의 0.5∼3 중량%, 특히 1∼2 중량%의 양으로 존재하는 것이 바람직하다.
1종 이상의 습윤제는 고체 분산물의 0.1∼5 중량%(예, 1∼2 중량%)의 양으로 고체 분산물 중에 존재하는 것이 바람
직하다. 습윤제의 존재는 본 발명에 의해 얻어지는 치료 효능 증가를 추가 개선시킨다. 적합한 습윤제의 예로는 나트
륨 도데실 설페이트(나트륨 라우릴 설페이트); 도큐세이트 나트륨; 폴리옥시에틸렌 솔비탄 지방산 에스테르, 예컨대
폴리소르베이트 20, 40, 60 및 80; 폴리옥시에틸렌 피마자유 유도체, 예컨대 Cremophor RH40 TM ; 및 폴록사머를
들 수 있다.
고체 분산물을 제조하는 방법은 당업계에 공지되어 있으며, 통상적으로 공통 용매에 약물과 중합체를 용해시키는 단
계 및 용매를 증발시키는 단계를 포함한다. 용매는 사용된 중합체에 따라 통상적인 방식으로 선택할 수 있다. 용매의
예로는 아세톤, 아세톤/디클로로메탄, 메탄올/디클로로메탄, 아세톤/물, 아세톤/에탄올, 디클로로메탄/에탄올 또는 에
탄올/물이 있다. 용매를 증발시키는 방법으로는 회전 증발법, 분무 증발법, 동결건조법 및 박막 증발법이 있다. 용융
압출법, 용매 조절 침전법, pH 조절 침전법 및 초임계 유체 기법과 같은 다른 기법을 이용할 수 있다.
고체 분산물을 말할 때 4'-시아노-α',α',α'-트리플루오로-3-(4-플루오로페닐설포닐)-2-히드록시-2-메틸프로피
오노-m-톨루이다이드의 일정 비율이 PVP 내에 용해될 수 있는 가능성을 배제하지는 않으며, 그러한 경우라면 정확
한 비율은 선택된 특정한 PVP 중합체에 따라 달라지게 된다.
본 발명의 제제에서는 4'-시아노-α',α',α'-트리플루오로-3-(4-플루오로페닐설포닐)-2-히드록시-2-메틸프로피
오노-m-톨루이다이드의 적어도 일부분이 PVP와의 고체 분산물로서 비결정형으로 존재할 수 있다. 비결정형의 4'-
시아노-α',α',α'-트리플루오로-3-(4-플루오로페닐설포닐)-2-히드록시-2-메틸프로피오노-m-톨루이다이드의
사용은 더욱 유리하게 작용하는데, 그 이유는 4'-시아노-α',α',α'-트리플루오로-3-(4-플루오로페닐설포닐)-2-히
드록시-2-메틸프로피오노-m-톨루이다이드의 용해도 및 용해 속도를 추가로 증가시킴으로써 본 발명에 의해 얻어
지는 치료 효능의 증가를 증강시키기 때문이다. 약물이 비결정형으로 존재하는지의 여부는 통상적인 열적 분석 또는
X-선 회절에 의해 결정할 수 있다. 한 구체예에서 제제내의 4'-시아노-α',α',α'-트리플루오로-3-(4-플루오로페닐
설포닐)-2-히드록시-2-메틸프로피오노-m-톨루이다이드의 25% 이상이 비결정형으로 존재한다. 이 양은 20%, 30
%, 40%, 50%, 75%, 90%, 95% 또는 99% 이상인 것이 보다 바람직하다. 제제내 4'-시아노-α',α',α'-트리플루오로
-3-(4-플루오로페닐설포닐)-2-히드록시-2-메틸프로피오노-m-톨루이다이드의 100%가 비결정형으로 존재하는
것이 가장 바람직한 예이다.
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제제 및 용량은 점막에 투여될 수 있는데, 즉 막을 관통하여 흡수되도록 점막에 투여될 수 있다. 이를 위해서 적절한
투여 경로로는 흡입 투여는 물론, 경구 투여, 비내 투여 및 직장 투여를 들 수 있다. 경구 투여가 특히 바람직하다. 정
제 또는 제제의 기타 형태는 투여 경로에 따라 당업자가 선택할 수 있는 사항이다.
4'-시아노-α',α',α'-트리플루오로-3-(4-플루오로페닐설포닐)-2-히드록시-2-메틸프로피오노-m-톨루이다이드
는 환자의 안드로겐 활성을 차단한다는 점에서 항안드로겐 효과를 제공하는 데 유용하다. 항안드로겐 효과는, 예를
들어 전립선암과 같은 암의 치료에 유용하다. 구체적 예로는 진행이 많이 된 전립선암 및 초기 전립선암이 있다. 항안
드로겐 효과는 환자의 전립선암 발생 위험을 감소시키거나 재발 위험(예를 들어 환자의 치료 목적으로 실시된 전립선
절제술 또는 방사선 요법 후의 재발 위험)을 감소시키기 위한 예방 목적으로 사용될 수 있다. 이는 전립선암에 대한
유전적 소인이 있는 남성에 있어서 특히 유용할 수 있다. 전립선암 발병 위험에 따라 환자들을 분류하기 위해서는, 종
래의 방법, 예를 들어 가족력의 평가 및 전립선 특이적 항원(PSA)과 같은 특정 혈액 단백질의 경시적 측정을 이용할
수 있다. 항안드로겐 효과에 대한 다른 용도는 전립선의 비-악성 질환(예, 양성 전립선 과형성 또는 비대증) 및 좌창의
치료이다.
환자는 인간 남성, 예컨대 성인 남성이 될 수 있으나, 다른 포유동물의 치료 역시 고려된다.
제제 또는 용량의 한 구체예에서, 4'-시아노-α',α',α'-트리플루오로-3-(4-플루오로페닐설포닐)-2-히드록시-2-
메틸프로피오노-m-톨루이다이드의 ≥50%, ≥60%, ≥65%, ≥70%, ≥80%, ≥85%, ≥90%, ≥95%, ≥98% 또는
≥99%가 R-거울상이성체 형태로 제공된다. 바람직한 구체예에서, 4'-시아노-α',α',α'-트리플루오로-3-(4-플루
오로페닐설포닐)-2-히드록시-2-메틸프로피오노-m-톨루이다이드의 100% 또는 실질적으로 100%가 R-거울상이
성체 형태로 제공된다. '실질적으로 100%'란 말은 4'-시아노-α',α',α'-트리플루오로-3-(4-플루오로페닐설포닐)-
2-히드록시-2-메틸프로피오노-m-톨루이다이드가 순수한 R-거울상이성체로서 제공되거나, 또는 S-거울상이성체
가 미량(<1%)으로 존재함을 의미한다. 하기 실시예 섹션에서 기재하는 바와 같이, 본 발명에서 R-거울상이성체의 우
세한 존재는 보관 안정성이 우수하고 치료 효능이 증강된 4'-시아노-α',α',α'-트리플루오로-3-(4-플루오로페닐설
포닐)-2-히드록시-2-메틸프로피오노-m-톨루이다이드 제제를 제공한다.
실시예
A: 비교예
하기 실시예는 본 발명에 따른 것이 아니지만, 본 발명에 따른 실시예의 해석을 위한 적절한 정황을 제공하기 위해 포
함시켰다(섹션 B 참조).
다양한 고체 분산물 제제의 시험관내 평가
본 발명자들은 대표적인 PVP 중합체(이 경우, PVP K-25)와 비칼루타마이드(라세미 4'-시아노-α',α',α'-트리플루
오로-3-(4-플루오로페닐설포닐)-2-히드록시-2-메틸프로피오노-m-톨루이다이드)의 고체 분산물 제제를 제조하
여, 이것을 비칼루타마이드와 몇종의 상이한 중합체를 사용한 고체 분산물과 비교하였다. 종래의 비칼루타마이드 정
제 제제 역시 비교를 위해 포함시켰다. 이 제제를 시험관내 용해 테스트를 이용하여 치료 효능 개선에 대하여 평가하
였다.
각 제제는 비칼루타마이드 : 중합체의 중량비가 1:5였다. 하기 중합체를 고 체 분산물 제조에 사용하였다: 폴리에틸렌
글리콜(PEG) 4000, PLA:PEG[2 kDa, 2 kDa](폴리(락티드):폴리에틸렌 글리콜의 디-블록 공중합체) 및 PVP K-25
고체 분산물 제제의 제조
비칼루타마이드 : 중합체의 중량비가 1:5인 고체 분산물을 다음과 같이 제조하였다.
비칼루타마이드 0.5 g과 중합체 2.5 g을 250 ㎖ 둥근 바닥 플라스크에서 직접 계량하여 넣고 아세톤:디클로로메탄(3:
1) 80 ㎖에 용해시켰다. 회전 증발기 상에서 또는 분무 건조에 의해 용매를 제거하였다. 이 제제를 진공 오븐에 넣고
40℃에서 24 시간 동안 고진공하에 건조시켰다.
이 제제를 플라스크로부터 회수하여 프리치 밀(Fritsch mill)을 사용하여 건식 분쇄하였다. 그 후 이 제제를 40℃ 고
진공하에서 24 시간 더 건조시켰다.
1:5 이외의 비를 갖는 제제를 제조하기 위해서는 공정시 중량 및 부피가 전술한 것과 비례하도록 조정하여야 한다.
공개특허 특2003-0087048
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시험관내 용해 테스트
(a) PVP 고체 분산물 대 다른 중합체와의 고체 분산물
제제를 경질 젤라틴 캡슐로 계량해 넣고(50 mg 약물과 등가), 900 ㎖ 매질[0.25% 나트륨 도데실 설페이트 용액] 중
에서 37℃에서 1 시간 동안(패들 속도 75 rpm) 용해시켰다. 그 후 플라스틱 주사기를 사용하여 5, 10, 20, 30, 45 및
60분에 샘플 5 ㎖를 취하였다. 각 샘플을 상온에서 15분간 원심분리(14,000 rpm)한 후 하기 조건을 이용하여 HPLC
에 의해 분석하였다.
용출제: 58% ACN/42% 물/0.2% 포름산
컬럼: 15 cm Luna 5um, 3 mm id 컬럼(가드 사용)
검출 파장: 270 nm
유속: 1 ㎖/분
온도: 상온
주입량: 10 ㎕
체류 시간: 약 2분
도 1은 다양한 고체 분산물에 대해 수행된 시험관내 용해 테스트의 결과를 나타낸 것이다. 도 1에 도시된 바와 같이,
PVP 고체 분산물에 대해서는 비칼루타마이드의 100% 용액이 얻어졌고, 과포화 상태가 60분간의 테스트 동안 유지
되었다(즉, 약물의 침전이 전혀 관찰되지 않았다). 이것을, 종래의 정제 제제에 비해 어떠한 개선도 보이지 않았던 PL
A:PEG 고체 분산물에 대한 결과와 비교해 보라. PEG4000 고체 분산물 역시 PVP 제제보다 훨씬 열등하였는데, 전자
의 경우 1:5의 비에 대하여 단지 약 50%의 비칼루타마이드 용액이 형성되었다.
습윤제를 사용하여 치료 효능을 증강시킴
고체 분산물은 습윤제로서 5% 나트륨 도데실 설페이트(SDS)를 사용하거나 사용하지 않고 용매 제거를 위한 분무 건
조법을 이용하여 제조하였다. 이 고체 분산물은 비칼루타마이드:중합체의 중량비가 1:3이었다.
고체 분산물의 제조
(a) SDS 함유
약물(비칼루타마이드) 3.0 g 및 PVP K-25 중합체 9.0 g을 아세톤/디클로로메탄(3:1)의 용매 혼합물 400 ㎖에 첨가
하였다. 이를 교반하여 완전히 용해시켰다. 이 용액을 분무 건조기로 옮겨서 용매를 제거하였다. 생성물은 자유 유동
성 백색 분말이었다.
(b) 5% SDS 함유
0.6 g의 SDS를 아세톤/디클로로메탄(3:1)의 용매 혼합물 400 ㎖에 첨가하였다. 이를 교반하고 열을 가하여 완전히
용해시켰다. 이 용액을 냉각시킨 후, 약물(비칼루타마이드) 3.0 g 및 PVP K-25 중합체 9.0 g을 첨가하고 교반하여
완전히 용해시켰다. 이 용액을 분무건조기로 옮겨서 용매를 제거하였다. 생성물은 자유 유동성 백색 분말이었다.
시험관내 용해 테스트
테스트는 상기 프로토콜에 따라서 수행하였다. 도 2는 두 제제에 대한 비칼루타마이드의 경시적 누적 방출률(%)을 비
교한 결과는 보여준다. 도 1은 비칼루타마이드:중합체의 중량비가 1:3인 고체 분산물의 경우를 나타낸 것이다. SDS
를 포함하는 제제는 SDS를 포함하지 않은 제제에 비해 증가된 비칼루타마이드 방출률을 나타내었다.
B. 본 발명에 따른 실시예
R-거울상이성체에 의해 제공되는 치료 효능의 증강
공개특허 특2003-0087048
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(i) 1:3의 비에서
중량비 1:3의 4'-시아노-α',α',α'-트리플루오로-3-(4-플루오로페닐설포 닐)-2-히드록시-2-메틸프로피오노-m-
톨루이다이드(R-거울상이성체 100%):PVP K-25 중합체를 포함하는 고체 분산물을 제조하였다. 5% 나트륨 도데실
설페이트(SDS)를 습윤제로서 사용하여 용매 제거를 위한 건조 분무법에 의해 제조하였다. 제2의 고체 분산물 역시 5
% SDS를 사용하여 분무 건조법에 의해 제조하였으나, 이 고체 분산물은 비칼루타마이드(즉, 라세미 4'-시아노-α',
α',α'-트리플루오로-3-(4-플루오로페닐설포닐)-2-히드록시-2-메틸프로피오노-m-톨루이다이드) : PVP K-25
중합체의 중량비가 1:3이었다.
시험관내 용해 테스트
테스트는 상기 프로토콜에 따라서 수행하였다. 도 3은 두 제제와 종래의 50 mg 비칼루타마이드 정제 제제에 대한 4'
-시아노-α',α',α'-트리플루오로-3-(4-플루오로페닐설포닐)-2-히드록시-2-메틸프로피오노-m-톨루이다이드의
경시적 누적 방출률(%)을 비교한 결과를 보여준다. 도 3은 100%의 R-거울상이성체를 포함하는 본 발명에 따른 고체
분산물이 종래의 제제에 비해 증가된 약물 방출률을 나타낸다는 것을 보여준다. 이러한 증가는 비칼루타마이드 고체
분산물에 의해 얻어지는 것과 유사하였다.
(ii) 1:1의 비에서
상기 파트 (i)에서의 프로토콜에 따르되, 단 양 제제에 대한 약물:PVP의 비는 1:1로 변경하였다.
시험관내 용해 테스트
테스트는 상기 프로토콜에 따라 수행하였다. 도 4는 비가 1:1인 두 제제에 대한 4'-시아노-α',α',α'-트리플루오로-
3-(4-플루오로페닐설포닐)-2-히드록시-2-메틸프로피오노-m-톨루이다이드의 경시적 누적 방출률(%)을 비교하여
나타낸 것이다. 역시, 두 고체 분산물 제제는 종래의 제제에 비해 증가된 약물 방출률을 나타내었다. 그러나, 1:1의 비
에서는 본 발명에 따른 제제는 비칼루타마이드 고체 분산물과 비교하였을 때 증가된 방출 프로필을 나타내었다. 실제
로, 본 발명에 따른 제제는 100% 약물 용액으로 얻어졌으며, 과포화 상태는 60분 테스트 전기간에 걸쳐 유지되었다(
즉, 약물 침전이 관찰되지 않았다).
따라서, 본 발명에 따른 R-거울상이성체 형태의 약물(4'-시아노-α',α',α'-트리플루오로-3-(4-플루오로페닐설포
닐)-2-히드록시-2-메틸프로피오노-m-톨루이다이드), 특히 약물의 100%가 R-형태로 존재하는 약물의 제공은 추
가적인 약물 용해 이점을 제공한다. R-거울상이성체의 제공은 일반적으로, 동일하지만 약물 중 훨씬 더 많은 비율을
S-형태로 제공하는(단, 약물:PVP의 총 비율은 같다) 다른 고체 분산물에 비하여 더 높은 용해율(%)을 제공한다(예컨
대, 전술한 시험관내 용해 테스트에서 60분 후에 용해된 약물의 비율(%)로서 측정). 이러한 장점은 제제내의 약물:PV
P의 총 비율을 증가시킴에 따라(예컨대, 1:0.25에서 1:<3) 가장 분명해진다. 따라서, 약물:PVP의 비가 1:1인 경우, 라
세미체를 포함하는 고체 분산물과 비교하여 R-거울상이성체 100%를 포함하는 고체 분산물을 사용한 시험관내 용해
테스트에서 60분 후 약물의 용해율이 더 크다는 것을 알게 된다. 이러한 장점은 또한 약물의 > 50%가 R-형태로 제공
되는 본 발명의 다른 제제를 사용해서도 얻을 수 있을 것으로 예상된다.
R-거울상이성체에 의해 제공되는 보관 안정성의 강화
고체 분산물 제제는 상기 B(i) 파트에 기재된 대로 제조하였다(즉, 약물:PVP의 비 1:3).
제제의 보관 안정성은 X-선 회절(XRD)을 이용하여 하기와 같이 측정하였다. 제제를 밀폐된 갈색 유리병에 넣고 다음
과 같은 조건, 즉 4℃, 25℃/60% RH, 50℃ 및 40℃/75% RH(RH, 상대 습도)에서 3개월간 보관하였다. 3개월 후, 샘
플을 꺼내어 XRD(X-선 회절)로 분석하여 결정성의 유무를 측정하였다. 결과는 하기 표에 제시하였다.
약물:중합체 보관 3개월
비 조건 XRD
1:3 초기 X
(R/S-약물) 4℃ √
25℃/60% RH √
50℃ √
40℃/75% RH √
공개특허 특2003-0087048
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1:3 초기 X
(R-약물) 4℃ X
25℃/60% RH X
50℃ X
40℃/75% RH X
X = 결정성 없음
√= 결정성
상기 결과가 나타내는 바와 같이, 본 발명에 따른 제제는 어떠한 조건에서 보관한 경우에도 3개월 후에 결정성이 검
출되지 않았으며, 이는 제제의 안정성이 우수하다는 것을 나타낸다. 그러나 비칼루타마이드(R/S-) 제제를 사용한 경
우 이 제제는 결정성의 존재에 의해 나타나는 바와 같이 모든 실험 조건에서 덜 안정하였다. R/S 샘플내 결정성의 존
재는 모든 조건하에서 3개월간 보관한 후에 테스트하였 을 때의 제제의 용해성의 감소와 일치하였다.
(57) 청구의 범위
청구항 1.
PVP와의 고체 분산물 형태로 4'-시아노-α',α',α'-트리플루오로-3-(4-플루오로페닐설포닐)-2-히드록시-2-메틸
프로피오노-m-톨루이다이드를 포함하는, 환자의 점막 투여용 약학 제제.
청구항 2.
제1항에 있어서, 4'-시아노-α',α',α'-트리플루오로-3-(4-플루오로페닐설포닐)-2-히드록시-2-메틸프로피오노-
m-톨루이다이드의 > 50%가 R-거울상이성체 형태로 제공되는 것인 약학 제제.
청구항 3.
환자의 전립선암을 치료하고/하거나 전립선암의 발생 위험을 감소시키기 위해 환자에게 점막 투여될 수 있는 4'-시
아노-α',α',α'-트리플루오로-3-(4-플루오로페닐설포닐)-2-히드록시-2-메틸프로피오노-m-톨루이다이드의 1일
약학적 용량으로서, 이 용량은 PVP와의 고체 분산물 형태로 10∼1,500 mg의 4'-시아노-α',α',α'-트리플루오로-
3-(4-플루오로페닐설포닐)-2-히드록시-2-메틸프로피오노-m-톨루이다이드를 포함하는 것인 1일 약학적 용량.
청구항 4.
제3항에 있어서, 4'-시아노-α',α',α'-트리플루오로-3-(4-플루오로페닐설포닐)-2-히드록시-2-메틸프로피오노-
m-톨루이다이드의 > 50%가 R-거울상이성체 형태로 제공되는 것인 4'-시아노-α',α',α'-트리플루오로-3-(4-플루
오로페닐설포 닐)-2-히드록시-2-메틸프로피오노-m-톨루이다이드의 1일 약학적 용량.
청구항 5.
제1항 또는 제2항 또는 제3항 또는 제4항에 있어서, 4'-시아노-α',α',α'-트리플루오로-3-(4-플루오로페닐설포닐
)-2-히드록시-2-메틸프로피오노-m-톨루이다이드 : PVP의 중량비는 1:0.25∼1:10인 것인 제제 또는 용량.
청구항 6.
제5항에 있어서, 4'-시아노-α',α',α'-트리플루오로-3-(4-플루오로페닐설포닐)-2-히드록시-2-메틸프로피오노-
m-톨루이다이드 : PVP의 중량비는 1:>3∼1:10인 것인 제제 또는 용량.
청구항 7.
제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 고체 분산물은 습윤제를 함유하는 것인 제제 또는 용량.
청구항 8.
제5항에 있어서, 4'-시아노-α',α',α'-트리플루오로-3-(4-플루오로페닐설포닐)-2-히드록시-2-메틸프로피오노-
m-톨루이다이드 : PVP의 중량비는 1:0.25∼1:≤3이고, 고체 분산물은 습윤제를 함유하는 것인 제제 또는 용량.
청구항 9.
공개특허 특2003-0087048
- 13 -
제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 4'-시아노-α',α',α'-트리플루오로-3-(4-플루오로페닐설포닐)-2-히드
록시-2-메틸프로피오노-m-톨루이다이드의 약 ≥50%, ≥60%, ≥65%, ≥70%, ≥80%, ≥85%, ≥90%, ≥95%, ≥
98% 또는 ≥99%가 R- 거울상이성체 형태로 제공되는 것인 제제 또는 용량.
청구항 10.
제9항에 있어서, 4'-시아노-α',α',α'-트리플루오로-3-(4-플루오로페닐설포닐)-2-히드록시-2-메틸프로피오노-
m-톨루이다이드의 실질적으로 100%가 R-거울상이성체 형태로 제공되는 것인 제제 또는 용량.
청구항 11.
제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, PVP는 K-값이 ≤90인 것인 제제 또는 용량.
청구항 12.
제11항에 있어서, 4'-시아노-α',α',α'-트리플루오로-3-(4-플루오로페닐설포닐)-2-히드록시-2-메틸프로피오노
-m-톨루이다이드는 PVP K-25와의 고체 분산물 형태로 존재하는 것인 제제 또는 용량.
청구항 13.
약제로서 사용하기 위한 4'-시아노-α',α',α'-트리플루오로-3-(4-플루오로페닐설포닐)-2-히드록시-2-메틸프로
피오노-m-톨루이다이드와 PVP의 고체 분산물.
청구항 14.
제13항에 있어서, 4'-시아노-α',α',α'-트리플루오로-3-(4-플루오로페닐설포닐)-2-히드록시-2-메틸프로피오노
-m-톨루이다이드의 > 50%가 R-거울상이성체 형태로 제공되는 것인 고체 분산물.
청구항 15.
제13항 또는 제14항에 있어서, 고체 분산물은 습윤제를 함유하는 것인 고체 분산물.
청구항 16.
환자에서의 4'-시아노-α',α',α'-트리플루오로-3-(4-플루오로페닐설포닐)-2-히드록시-2-메틸프로피오노-m-톨
루이다이드의 생체이용률을 증가시키기 위해 환자에게 점막 투여될 수 있는 약제를 제조하는 데 있어서, 4'-시아노-
α',α',α'-트리플루오로-3-(4-플루오로페닐설포닐)-2-히드록시-2-메틸프로피오노-m-톨루이다이드와의 고체 분
산물 형태로 사용되는 PVP의 용도.
청구항 17.
4'-시아노-α',α',α'-트리플루오로-3-(4-플루오로페닐설포닐)-2-히드록시-2-메틸프로피오노-m-톨루이다이드
의 혈장 농도의 환자간 가변성(variability)을 감소시키기 위해 환자에게 점막 투여될 수 있는 약제를 제조하는 데 있
어서, 4'-시아노-α',α',α'-트리플루오로-3-(4-플루오로페닐설포닐)-2-히드록시-2-메틸프로피오노-m-톨루이다
이드와의 고체 분산물 형태로 사용되는 PVP의 용도.
청구항 18.
환자에서의 4'-시아노-α',α',α'-트리플루오로-3-(4-플루오로페닐설포닐)-2-히드록시-2-메틸프로피오노-m-톨
루이다이드의 생체이용률을 증가시키고/시키거나, 4'-시아노-α',α',α'-트리플루오로-3-(4-플루오로페닐설포닐)-
2-히드록시-2-메틸프로피오노-m-톨루이다이드의 혈장 농도의 환자간 가변성을 감소시키기 위해 환자에게 점막 투
여될 수 있는 약제를 제조하는 데 있어서, 4'-시아노-α',α',α'-트리플루오로-3-(4-플루오로페닐설포닐)-2-히드
록시-2-메틸프로피오노-m-톨루이다이드와의 고체 분산물 형태로 사용되는 PVP의 용도.
청구항 19.
환자의 전립선암을 치료하고/하거나 전립선암의 발생 위험을 감소시키기 위해 환자에게 점막 투여될 수 있는 약제를
제조하는 데 있어서, 4'-시아노-α',α',α'-트리플루오로-3-(4-플루오로페닐설포닐)-2-히드록시-2-메틸프로피오
노-m-톨루이다이드와의 고체 분산물 형태로 사용되는 PVP의 용도.
청구항 20.
제16항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서, 4'-시아노-α',α',α'-트리플루오로-3-(4-플루오로페닐설포닐)-2-히
드록시-2-메틸프로피오노-m-톨루이다이드의 > 50%가 R-거울상이성체 형태로 제공되는 것인 용도.
청구항 21.
제제내에서의 4'-시아노-α',α',α'-트리플루오로-3-(4-플루오로페닐설포닐)-2-히드록시-2-메틸프로피오노-m-
톨루이다이드의 보관 안정성을 강화시키기 위해, 약제를 제조하는 데 있어서, 4'-시아노-α',α',α'-트리플루오로-3
공개특허 특2003-0087048
- 14 -
-(4-플루오로페닐설포닐)-2-히드록시-2-메틸프로피오노-m-톨루이다이드와의 고체 분산물 형태로 사용되는 PVP
의 용도로서, 상기 4'-시아노-α',α',α'-트리플루오로-3-(4-플루오로페닐설포닐)-2-히드록시-2-메틸프로피오노
-m-톨루이다이드의 > 50%가 R-거울상이성체 형태로 제공되는 것인 용도.
청구항 22.
제19항에 있어서, 약제는 4'-시아노-α',α',α'-트리플루오로-3-(4-플루오로페닐설포닐)-2-히드록시-2-메틸프로
피오노-m-톨루이다이드의 1일 용량으로서 제공되며, 10∼1,500 mg의 4'-시아노-α',α',α'-트리플루오로-3-(4-
플루오로페닐설포닐)-2-히드록시-2-메틸프로피오노-m-톨루이다이드를 포함하는 것인 용도.
청구항 23.
제22항에 있어서, 4'-시아노-α',α',α'-트리플루오로-3-(4-플루오로페닐설포닐)-2-히드록시-2-메틸프로피오노
-m-톨루이다이드의 > 50%가 R-거울상이성체 형태로 제공되는 것인 용도.
청구항 24.
제16항 내지 제23항 중 어느 한 항에 있어서, 4'-시아노-α',α',α'-트리플루오로-3-(4-플루오로페닐설포닐)-2-히
드록시-2-메틸프로피오노-m-톨루이다이드 : PVP의 중량비는 1:0.25∼1:10인 것인 용도.
청구항 25.
제24항에 있어서, 4'-시아노-α',α',α'-트리플루오로-3-(4-플루오로페닐설포닐)-2-히드록시-2-메틸프로피오노
-m-톨루이다이드 : PVP의 중량비는 1:>3∼1:10인 것인 용도.
청구항 26.
제16항 내지 제25항 중 어느 한 항에 있어서, 고체 분산물은 습윤제를 함유하는 것인 용도.
청구항 27.
제24항에 있어서, 4'-시아노-α',α',α'-트리플루오로-3-(4-플루오로페닐설포닐)-2-히드록시-2-메틸프로피오노
-m-톨루이다이드 : PVP의 중량비는 1:0.25∼1:≤3이고, 고체 분산물은 습윤제를 함유하는 것인 용도.
청구항 28.
제16항 내지 제27항 중 어느 한 항에 있어서, 4'-시아노-α',α',α'-트리플루오로-3-(4-플루오로페닐설포닐)-2-히
드록시-2-메틸프로피오노-m-톨루이다이드의 약 ≥50%, ≥60%, ≥65%, ≥70%, ≥80%, ≥85%, ≥90%, ≥95%,
≥98% 또는 ≥99%가 R-거울상이성체 형태로 제공되는 것인 용도.
청구항 29.
제28항에 있어서, 4'-시아노-α',α',α'-트리플루오로-3-(4-플루오로페닐설포닐)-2-히드록시-2-메틸프로피오노
-m-톨루이다이드의 실질적으로 100%가 R-거울상이성체 형태로 제공되는 것인 용도.
청구항 30.
제16항 내지 제29항 중 어느 한 항에 있어서, PVP는 K-값이 ≤90인 것인 용도.
청구항 31.
제30항에 있어서, 4'-시아노-α',α',α'-트리플루오로-3-(4-플루오로페닐설포닐)-2-히드록시-2-메틸프로피오노
-m-톨루이다이드는 PVP K-25와의 고체 분산물 형태로 존재하는 것인 용도.
청구항 32.
4'-시아노-α',α',α'-트리플루오로-3-(4-플루오로페닐설포닐)-2-히드록시-2-메틸프로피오노-m-톨루이다이드
의 > 50%가 R-거울상이성체 형태로 제공되는 것인 4'-시아노-α',α',α'-트리플루오로-3-(4-플루오로페닐설포닐)
-2-히드록시-2-메틸프로피오노-m-톨루이다이드를 사용하는 것을 포함하는, PVP와의 고체 분산물 형태로 4'-시
아노-α',α',α'-트리플루오로-3-(4-플루오로페닐설포닐)-2-히드록시-2-메틸프로피오노-m-톨루이다이드를 포
함하는 제제에서 4'-시아노-α',α',α'-트리플루오로-3-(4-플루오로페닐설포닐)-2-히드록시-2-메틸프로피오노-
m-톨루이다이드의 보관 안정성을 강화시키는 방법.
청구항 33.
PVP와의 고체 분산물 형태로 4'-시아노-α',α',α'-트리플루오로-3-(4-플루오로페닐설포닐)-2-히드록시-2-메틸
프로피오노-m-톨루이다이드를 포함하는 제제를 약물 4'-시아노-α',α',α'-트리플루오로-3-(4-플루오로페닐설포
닐)-2-히드록시-2-메틸프로피오노-m-톨루이다이드를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 약물 4'-시
아노-α',α',α'-트리플루오로-3-(4-플루오로페닐설포닐)-2-히드록시-2-메틸프로피오노-m-톨루이다이드의 생
공개특허 특2003-0087048
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체이용률을 증가시키는 방법.
청구항 34.
PVP와의 고체 분산물 형태로 4'-시아노-α',α',α'-트리플루오로-3-(4-플루오로페닐설포닐)-2-히드록시-2-메틸
프로피오노-m-톨루이다이드를 포함하는 제제를 4'-시아노-α',α',α'-트리플루오로-3-(4-플루오로페닐설포닐)-2
-히드록시-2-메틸프로피오노-m-톨루이다이드를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 4'- 시아노-α',α
',α'-트리플루오로-3-(4-플루오로페닐설포닐)-2-히드록시-2-메틸프로피오노-m-톨루이다이드의 혈장 농도의 환
자간 가변성을 감소시키는 방법.
청구항 35.
제33항 또는 제34항에 있어서, 4'-시아노-α',α',α'-트리플루오로-3-(4-플루오로페닐설포닐)-2-히드록시-2-메
틸프로피오노-m-톨루이다이드의 > 50%가 R-거울상이성체 형태로 제공되는 것인 방법.
청구항 36.
제1항 내지 제35항 중 어느 한 항에 있어서, 4'-시아노-α',α',α'-트리플루오로-3-(4-플루오로페닐설포닐)-2-히
드록시-2-메틸프로피오노-m-톨루이다이드의 20% 이상이 비결정형으로 존재하는 것인 제제, 용량, 고체 분산물, 용
도 또는 방법.
도면
도면1
공개특허 특2003-0087048
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도면2
공개특허 특2003-0087048
- 17 -
도면3
공개특허 특2003-0087048
- 18 -
도면4