신규 인돌리진 유도체, 그의 제조 방법 및 그것을 포함하는치료 조성물(NOVEL INDOLIZINE DERIVATIVES, METHOD FOR PREPARING SAME AND THERAPEUTIC COMPOSITIONS COMPRISING SAME)

(19) 대한민국특허청(KR)
(12) 등록특허공보(B1)
(45) 공고일자 2014년07월11일
(11) 등록번호 10-1419066
(24) 등록일자 2014년07월07일
(51) 국제특허분류(Int. Cl.)
C07D 471/04 (2006.01) A61K 31/454 (2006.01)
A61P 9/00 (2006.01)
(21) 출원번호 10-2008-7012214
(22) 출원일자(국제) 2006년11월21일
심사청구일자 2011년11월09일
(85) 번역문제출일자 2008년05월22일
(65) 공개번호 10-2008-0072000
(43) 공개일자 2008년08월05일
(86) 국제출원번호 PCT/FR2006/002551
(87) 국제공개번호 WO 2007/060318
국제공개일자 2007년05월31일
(30) 우선권주장
05/11849 2005년11월23일 프랑스(FR)
(56) 선행기술조사문헌
US04103012 A*
*는 심사관에 의하여 인용된 문헌
(73) 특허권자
사노피
프랑스 75008 파리 뤼 라 보에티에 54
(72) 발명자
고띠에르, 빠뜨리끄
프랑스 에프-92160 앙토니 아브뉘 레이몽드 아론
20 데빠뜨망브레베뜨 트리 이2/300 사노피-아벤티
스 내
마르시오니, 다비드
프랑스 에프-92160 앙토니 아브뉘 레이몽드 아론
20 데빠뜨망브레베뜨 트리 이2/300 사노피-아벤티
스 내
(뒷면에 계속)
(74) 대리인
양영준, 심미성, 양영환
전체 청구항 수 : 총 10 항 심사관 : 유준석
(54) 발명의 명칭 신규 인돌리진 유도체, 그의 제조 방법 및 그것을 포함하는치료 조성물
(57) 요 약
본 발명은 하기 화학식 I의 인돌리진 유도체 및 그의 제약상 허용가능한 염에 관한 것이다.
<화학식 I>
식 중, X는 -(CH2)n- (여기서, n은 1 내지 6의 정수임) 또는 화학식 CH2-Z-(CH2)2-의 기 {여기서, Z는 O(CH2)m-
(여기서, m은 0 내지 3의 정수임)을 나타냄}를 나타내고, R1은 선형, 분지형 또는 환형 C1-C8 알킬 라디칼을 나타
내고, Am은 NR3R4기 {여기서, R3 및 R4는 동일하거나 상이하고, 서로 독립적으로 수소 원자, 선형, 분지형 또는
환형 C1-C6 알킬 라디칼, 또는 C3-C6 시클로알킬 라디칼로 치환되는 C1-C3 라디칼, 또는 (CH2)l-O-B (여기서, B는
수소 원자 또는 (CH2)k 알킬 라디칼을 나타내고, l 및 k는 l≥2 및 l k = 6인 정수임)를 나타내거나, R3 및 R4는
이들이 부착된 질소 원자와 함께, N 및 O로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 함유할 수 있고, 선형, 분지
형 또는 환형 C1-C6 알킬 라디칼 중에서 선택되는 하나 이상의 치환기를 임의로 가질 수 있는 4 내지 6원 헤테로
환을 형성함}를 나타내고, R2는 수소 원자, 또는 선형, 분지형 또는 환형 C1-C6 알킬 라디칼을 나타낸다.
등록특허 10-1419066
- 1 -
(72) 발명자
로꽁, 알랭
프랑스 에프-92160 앙토니 아브뉘 레이몽드 아론
20 데빠뜨망브레베뜨 트리 이2/300 사노피-아벤티
스 내
또네르, 베르나르
프랑스 에프-92160 앙토니 아브뉘 레이몽드 아론
20 데빠뜨망브레베뜨 트리 이2/300 사노피-아벤티
스 내
와뇽, 장
프랑스 에프-92160 앙토니 아브뉘 레이몽드 아론
20 데빠뜨망브레베뜨 트리 이2/300 사노피-아벤티
스 내
등록특허 10-1419066
- 2 -
특허청구의 범위
청구항 1
하기 화학식 I의 인돌리진 유도체 또는 그의 제약상 허용가능한 염.
<화학식 I>
식 중, X는 -(CH2)n- 라디칼 (여기서, n은 1 내지 6의 정수임)를 나타내고; R1은 선형, 분지형 또는 환형 C1-C8
알킬 라디칼을 나타내고; Am은 NR3R4기 {여기서, R3 및 R4는 동일하거나 상이하고 서로 독립적으로
- 수소 원자;
- 선형, 분지형 또는 환형 C1-C6 알킬 라디칼, 또는 C3-C6 시클로알킬 라디칼로 치환되는 C1-C3 알킬 라디칼; 또
는
- (CH2)l-O-B 라디칼 (여기서, B는 수소 원자 또는 (CH2)k 알킬 라디칼을 나타내고, l 및 k는 l≥2 및 l k = 6인
정수임)
을 나타내거나, R3 및 R4는 이들이 부착된 질소 원자와 함께, N 및 O로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를
임의로 함유할 수 있는 4 내지 6개의 고리원자를 함유하고, 선형, 분지형 또는 환형 C1-C6 알킬 라디칼로부터 선
택되는 하나 이상의 치환기를 임의로 갖는 헤테로환을 형성함}를 나타내고;
R2는 수소 원자, 또는 선형, 분지형 또는 환형 C1-C6 알킬 라디칼을 나타낸다.
청구항 2
삭제
청구항 3
제1항에 있어서, X가 -(CH2)n- 라디칼 (여기서, n은 3 내지 4의 정수임)을 나타내는 것을 특징으로 하는 화학식
I의 인돌리진 유도체 또는 그의 제약상 허용가능한 염.
청구항 4
삭제
청구항 5
제1항 또는 제3항에 있어서, R1이 C1-C4 알킬 라디칼을 나타내는 것을 특징으로 하는 화학식 I의 인돌리진 유도
체 또는 그의 제약상 허용가능한 염.
청구항 6
제1항 또는 제3항에 있어서, R3 및 R4가 서로 독립적으로 선형 C1-C4 알킬 라디칼을 나타내는 것을 특징으로 하
는 화학식 I의 인돌리진 유도체 또는 그의 제약상 허용가능한 염.
청구항 7
제1항 또는 제3항에 있어서, R3 및 R4가 함께, 하나 이상의 메틸 라디칼을 임의로 갖는 피페리디닐 또는 피페라
지닐기를 형성하는 것을 특징으로 하는 화학식 I의 인돌리진 유도체 또는 그의 제약상 허용가능한 염.
등록특허 10-1419066
- 3 -
청구항 8
제1항 또는 제3항에 있어서, R2가 수소 원자를 나타내는 것을 특징으로 하는 화학식 I의 인돌리진 유도체 또는
그의 제약상 허용가능한 염.
청구항 9
제1항 또는 제3항에 있어서, 제약상 허용가능한 염이 옥살레이트 및 히드로클로라이드로부터 선택되는 것을 특
징으로 하는 화학식 I의 인돌리진 유도체 또는 그의 제약상 허용가능한 염.
청구항 10
제1항에 있어서, 하기 명칭을 갖는 화학식 I의 인돌리진 유도체 또는 그의 제약상 허용가능한 염:
(2-부틸인돌리진-3-일){4-[3-(디에틸아미노)프로필]페닐}메타논 히드로클로라이드;
(2-에틸인돌리진-3-일){4-[3-(디에틸아미노)프로필]페닐}메타논 옥살레이트;
{4-[3-(디에틸아미노)프로필]페닐}(2-프로필인돌리진-3-일)메타논 히드로클로라이드;
(2-부틸인돌리진-3-일){4-[4-(디에틸아미노)부틸]페닐}메타논 옥살레이트;
{4-[4-(디에틸아미노)부틸]페닐}(2-에틸인돌리진-3-일)메타논 옥살레이트;
{4-[4-(디에틸아미노)부틸]페닐}(2-프로필인돌리진-3-일)메타논 히드로클로라이드;
(2-부틸인돌리진-3-일){4-[3-(디프로필아미노)프로필]페닐}메타논 히드로클로라이드;
(2-부틸인돌리진-3-일){4-[3-(디프로필아미노)프로필]페닐}메타논 히드로클로라이드 반수화물;
(2-부틸인돌리진-3-일){4-[3-(디프로필아미노)프로필]페닐}메타논 술페이트;
(2-부틸인돌리진-3-일){4-[3-(디프로필아미노)프로필]페닐}메타논 푸마레이트;
{4-[3-(디프로필아미노)프로필]페닐}(2-에틸인돌리진-3-일)메타논 히드로클로라이드;
{4-[3-(디프로필아미노)프로필]페닐}(2-프로필인돌리진-3-일)메타논 히드로클로라이드;
(2-부틸인돌리진-3-일){4-[4-(디프로필아미노)부틸]페닐}메타논 히드로클로라이드;
{4-[4-(디프로필아미노)부틸]페닐}(2-에틸인돌리진-3-일)메타논 히드로클로라이드;
{4-[3-(디프로필아미노)프로필]페닐}(2-이소프로필인돌리진-3-일)메타논 히드로클로라이드;
{4-[3-(디프로필아미노)프로필]페닐}(2-메틸인돌리진-3-일)메타논 히드로클로라이드;
{4-[4-(디프로필아미노)부틸]페닐}(2-이소프로필인돌리진-3-일)메타논 옥살레이트;
{4-[4-(디프로필아미노)부틸]페닐}(2-메틸인돌리진-3-일)메타논 히드로클로라이드;
{4-[4-(디프로필아미노)부틸]페닐}(2-프로필인돌리진-3-일)메타논 히드로클로라이드;
(2-부틸인돌리진-3-일){4-[3-(디부틸아미노)프로필]페닐}메타논 히드로클로라이드;
히드로클로라이드 {4-[3-(디부틸아미노)프로필]페닐}(2-에틸인돌리진-3-일)메타논;
{4-[3-(디부틸아미노)프로필]페닐}(2-프로필인돌리진-3-일)메타논 히드로클로라이드;
(2-부틸인돌리진-3-일){4-[4-(디부틸아미노)부틸]페닐}메타논 옥살레이트;
{4-[4-(디부틸아미노)부틸]페닐}(2-에틸인돌리진-3-일)메타논 옥살레이트;
{4-[4-(디부틸아미노)부틸]페닐}(2-프로필인돌리진-3-일)메타논 옥살레이트;
(2-부틸인돌리진-3-일)(4-{3-[에틸(프로필)아미노]프로필}페닐)메타논 히드로클로라이드;
(2-에틸인돌리진-3-일)(4-{3-[에틸(프로필)아미노]프로필}페닐)메타논 옥살레이트;
등록특허 10-1419066
- 4 -
(4-{3-[에틸(프로필)아미노]프로필}페닐)(2-이소프로필인돌리진-3-일)메타논 히드로클로라이드;
(4-{3-[에틸(프로필)아미노]프로필}페닐)(2-메틸인돌리진-3-일)메타논 히드로클로라이드;
(4-{4-[에틸(프로필)아미노]부틸}페닐)(2-이소프로필인돌리진-3-일)메타논 옥살레이트;
(4-{4-[에틸(프로필)아미노]부틸}페닐)(2-메틸인돌리진-3-일)메타논 히드로클로라이드;
(4-{3-[에틸(프로필)아미노]프로필}페닐)(2-프로필인돌리진-3-일)메타논 히드로클로라이드;
(2-부틸인돌리진-3-일)(4-{4-[에틸(프로필)아미노]부틸}페닐)메타논 히드로클로라이드;
(2-에틸인돌리진-3-일)(4-{4-[에틸(프로필)아미노]부틸}페닐)메타논 옥살레이트;
(4-{4-[에틸(프로필)아미노]부틸}페닐)(2-프로필인돌리진-3-일)메타논 히드로클로라이드;
(2-부틸인돌리진-3-일)(4-{3-[부틸(프로필)아미노]프로필}페닐)메타논 옥살레이트;
(4-{3-[부틸(에틸)아미노]프로필}페닐)(2-부틸인돌리진-3-일)메타논 옥살레이트;
(2-부틸인돌리진-3-일)(4-{3-[(시클로프로필메틸)(프로필)아미노]프로필}페닐)메타논 히드로클로라이드;
{4-[4-(프로필아미노)부틸]페닐}(2-프로필인돌리진-3-일)메타논 히드로클로라이드;
(2-부틸인돌리진-3-일){4-[3-(프로필아미노)프로필]페닐}메타논 히드로클로라이드;
(2-부틸인돌리진-3-일){4-[3-(디메틸아미노)프로필]페닐}메타논 히드로클로라이드;
(2-부틸인돌리진-3-일)(4-{3-[(3R,5S)-3,5-디메틸피페라진-1-일]프로필}페닐)메타논 히드로클로라이드;
(2-부틸인돌리진-3-일)(4-{3-[(3R,5S)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일]프로필}페닐)메타논 히드로클로라이드;
(4-{3-[비스(2-메톡시에틸)아미노]프로필}페닐)(2-부틸인돌리진-3-일)메타논 옥살레이트;
(2-부틸인돌리진-3-일)[4-(3-피페리딘-1-일프로필)페닐]메타논 옥살레이트;
(2-부틸-6-메틸인돌리진-3-일){4-[3-(디프로필아미노)프로필]페닐}메타논 히드로클로라이드;
(2-부틸-6-에틸인돌리진-3-일){4-[3-(디프로필아미노)프로필]페닐}메타논 히드로클로라이드;
(2-부틸-6-메틸인돌리진-3-일)(4-{3-[에틸(프로필)아미노]프로필}페닐)메타논 히드로클로라이드; 또는
(2-부틸-6-에틸인돌리진-3-일)(4-{3-[에틸(프로필)아미노]프로필}페닐)메타논 히드로클로라이드.
청구항 11
아민 H-Am과 하기 화학식 II로 표시되는 화합물의 반응을 포함하는, 제1항 또는 제3항에 정의된 바와 같은 화학
식 I의 유도체의 제조 방법.
<화학식 II>
식 중, Y는 할로겐 원자를 나타내고, 다른 치환기는 제1항 또는 제3항에서 정의한 바와 같다.
청구항 12
제11항에 있어서, 하기 화학식 III으로 표시되는 화합물과 하기 화학식 IV로 표시되는 화합물의 반응을 포함하
는 화학식 II의 화합물의 제조 방법을 추가로 포함하는, 화학식 I의 유도체의 제조 방법.
등록특허 10-1419066
- 5 -
<화학식 III>
<화학식 IV>
식 중, Y는 할로겐 원자를 나타내고, z는 클로로를 나타내고, 다른 치환기는 제11항에서 정의한 바와 같다.
청구항 13
삭제
청구항 14
삭제
청구항 15
삭제
청구항 16
삭제
청구항 17
삭제
명 세 서
기 술 분 야
본 발명은 신규 인돌리진 유도체, 그들의 제조 방법 및 그들을 함유하는 제약 조성물에 관한 것이다. [0001]
배 경 기 술
프랑스 특허 FR-A-2 341 578 및 유럽 특허 EP-A-0 471 609에는 현저한 약리학적 성질, 특히 항부정맥 성질을 갖[0002]
는 인돌리진 유도체가 기재되어 있는데, 이는 이들 유도체가 심실 및 심방 율동 문제를 억제하거나 저지할 수
있는 것으로 나타나 있기 때문이다. 기재된 화합물의 대부분은 그들의 항부정맥 성질에 더하여, 본-윌리엄스
(Vaughan-Williams) 분류체계의 항목 1, 2, 3 및 4에서의 전기생리학적 성질을 갖는데, 이는 그들의 서맥, 항고
혈압, 및 α 및 β 비경쟁 항아드레날린 성질을 가리킨다. 이러한 성질은 해당 화합물을 심혈관계의 특정한 병
리학적 증후군의 치료, 특히 협심증, 고혈압, 또는 심실 또는 상심실 부정맥의 치료에 매우 유용하도록 한다.
이와 유사하게, 이러한 화합물은 심부전, 심부전에 의해 합병되거나 그렇지 않은 심근경색을 치료하거나, 경색
후 사망을 예방하기 위해 사용된다.
그러나, 이러한 화합물은 물에, 특히 pH ≥ 4, 그 중에서도 생리학적 pH의 물에 불용성이거나 단지 약하게만 가[0003]
용성인 단점을 갖는다.
경구 및 정맥 내 투여되는 심방 및 심실 항부정맥제인 아미오다론 (amiodarone)은 물에 불용성인 분자이기 때문[0004]
에, 주사용액은 폴리소르베이트 80 및 벤질 알코올과 같은 용매를 함유한다. 이러한 용매는 환자에게 저혈압
및 음성 변력 효과를 유도한다. 주사용액은 또한 국소 정맥 과민을 야기하는데, 이는 전문적인 병원 환경에서
의 중앙 주사 처치를 권함으로써 예방된다.
벤조푸란의 유도체인 드로네다론 (dronedarone)은 아미오다론과 달리 그의 화학적 구조 내에 요오드를 함유하지[0005]
는 않지만, 이것 또한 경구 및 정맥 내 투여되는 심방 및 심실 항부정맥제이다. 이것의 낮은 용해도 (수중 용
등록특허 10-1419066
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해도 S = pH 3에서 0.247 mg/ml)는 이것을 주사가능한 물질의 형태로 제조 및 저장할 수 있는 가능성을 제한한
다.
상기 낮은 용해도는 이들을 주사가능한 물질의 형태로 제조 및 저장할 수 있는 가능성을 실질적으로 제한한다. [0006]
발명의 상세한 설명
본 발명과 관련하여, 이제 그들의 약리학적 성질, 특히 그들의 항부정맥 성질을 유지하거나 심지어 향상시키기[0007]
도 하면서 양호한 수중 용해도를 갖는 신규 인돌리진 유도체가 발견되었다. 그들의 양호한 수중 용해도 (특히
pH ≥ 4에서)는 주사가능한 제약상 형태가 제조되도록 한다.
본 발명의 화합물은 생리학적 용액 (0.9％ 염화나트륨) 또는 글루코오스 함유 용액 중에서 정맥 내 투여될 수[0008]
있는, 물에 가용성이고, 아미오다론의 전기생리학적, 혈역학적 및 항부정맥 성질을 갖는 분자이다.
또한, 이들 신규 화합물은 양호한 대사 안정성도 나타낸다. [0009]
따라서, 본 발명은 하기 화학식 I로 표시되는 아미노알킬벤조일쇄를 포함하는 인돌리진 유도체를 제안한다. [0010]
따라서, 본 발명은 하기 화학식 I의 신규 인돌리진 유도체 및 그의 제약상 허용가능한 염에 관한 것이다. [0011]
화학식 I
[0012]
식 중, X는 -(CH2)n- 라디칼 (여기서, n은 1 내지 6의 정수임) 또는 화학식 CH2-Z-(CH2)2-의 기 {여기서, Z는[0013]
O(CH2)m-기 (여기서, m은 0 내지 3의 정수임)를 나타냄}를 나타내고; R1은 선형, 분지형 또는 환형 C1-C8 알킬 라
디칼을 나타내고; Am은 NR3R4기 {여기서, R3 및 R4는 동일하거나 상이하고 서로 독립적으로
- 수소 원자;[0014]
- 선형, 분지형 또는 환형 C1-C6 알킬 라디칼, 또는 C3-C6 시클로알킬 라디칼로 치환되는 C1-C3 라디칼; 또는 [0015]
- (CH2)l-O-B 라디칼 (여기서, B는 수소 원자 또는 (CH2)k 알킬 라디칼을 나타내고, l 및 k는 l≥2 및 l k = 6인[0016]
정수임)
을 나타내거나, R3 및 R4는 이들이 부착된 질소 원자와 함께, N 및 O로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를[0017]
임의로 함유할 수 있는 4 내지 6개의 고리원자를 함유하고, 선형, 분지형 또는 환형 C1-C6 알킬 라디칼로부터 선
택되는 하나 이상의 치환기를 임의로 갖는 헤테로환을 형성함}를 나타내고;
R2는 수소 원자, 또는 선형, 분지형 또는 환형 C1-C6 알킬 라디칼을 나타낸다. [0018]
제1 변형으로, 본 발명은 X가 -(CH2)n- 라디칼 (여기서, n은 1 내지 6의 정수임)을 나타내는, 앞서 정의한 바와[0019]
같은 인돌리진 유도체에 관한 것이다.
제2 변형으로, 본 발명은 X가 화학식 CH2-Z-(CH2)2-의 기 {여기서, Z는 O(CH2)m-기 (여기서, m은 0 내지 3의 정[0020]
수임)를 나타냄}를 나타내는, 앞서 정의한 바와 같은 인돌리진 유도체에 관한 것이다.
보다 구체적으로, 본 발명은 X가 (CH2)n- 라디칼 (여기서, n은 3 내지 4의 정수임)을 나타내는 것을 특징으로 하[0021]
는, 앞서 정의한 바와 같은 인돌리진 유도체에 관한 것이다.
보다 구체적으로, 본 발명의 인돌리진 유도체는 R1이 C1-C4 알킬 라디칼을 나타내는 것을 특징으로 한다. [0022]
보다 구체적으로, 본 발명의 인돌리진 유도체는 R3 및 R4가 서로 독립적으로 선형 C1-C4 알킬 라디칼을 나타내는[0023]
것을 특징으로 한다.
등록특허 10-1419066
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특히, 본 발명의 인돌리진 유도체는 R3 및 R4가 함께, 하나 이상의 메틸 라디칼을 임의로 갖는 피페리디닐 또는[0024]
피페라지닐기를 형성하는 것을 특징으로 한다.
특히, 본 발명의 인돌리진 유도체는 R2가 수소 원자를 나타내는 것을 특징으로 한다.[0025]
화학식 I의 화합물은 염기의 형태, 또는 산 또는 염기, 특히 제약상 허용가능한 산 또는 염기로 염화된 형태로[0026]
존재할 수 있다. 이러한 부가 염은 본 발명의 일부를 형성한다.
이들 염은 제약상 허용가능한 산으로 유리하게 제조되지만, 예를 들면 화학식 I의 화합물의 정제 또는 단리에[0027]
사용되는 다른 산의 염도 본 발명의 일부를 형성한다.
화학식 I의 화합물은 또한 수화물 또는 용매화물의 형태, 즉 하나 이상의 물 분자 또는 용매와 조합 또는 회합[0028]
된 형태로 존재할 수 있다. 이러한 수화물 및 용매화물도 본 발명의 일부를 형성한다.
본 발명은 또한 유기 또는 무기산으로부터 형성되는 화학식 I의 화합물의 제약상 허용가능한 염에 관한 것이다. [0029]
언급할 수 있는 상기 유형의 유기 염의 예는 말로네이트, 도데카노에이트, 옥살레이트, 말레에이트,[0030]
푸마레이트, 메탄술포네이트, 벤조에이트, 아스코르베이트, 파모에이트, 숙시네이트, 헥사메이트, 비스-메틸렌
살리실레이트, 에탄디술포네이트, 아세테이트, 프로피오네이트, 타르트레이트, 살리실레이트, 시트레이트, 글루
코네이트, 락테이트, 말레이트, 신나메이트, 만델레이트, 시트라코네이트, 아스파테이트, 팔미테이트, 스테아레
이트, 이타코네이트, 글리콜레이트, p-아미노벤조에이트, 글루타메이트, 벤젠술포네이트, p-톨루엔술포네이트
및 테오필린 아세테이트, 뿐만 아니라 아미노산으로부터 형성되는 염, 예컨대 리신 또는 히드티딘 염이다.
언급할 수 있는 상기 유형의 무기 염은 히드로클로라이드, 히드로브로마이드, 술페이트, 술파메이트, 포스페이[0031]
트 및 니트레이트이다.
보다 구체적으로, 본 발명은 제약상 허용가능한 염이 옥살레이트 및 히드로클로라이드로부터 선택되는 것을 특[0032]
징으로 하는, 앞서 정의한 바와 같은 인돌리진 유도체에 관한 것이다.
본 발명은 또한 화학식 I의 화합물의 제조 방법에 관한 것이다. [0033]
따라서, 본 발명은 아민 H-Am과 하기 화학식 II로 표시되는 화합물의 반응을 포함하는, 앞서 정의한 바와 같은[0034]
화학식 I의 유도체의 제조 방법에 관한 것이다.
화학식 II
[0035]
식 중, Y는 할로겐 원자를 나타내고, 다른 치환기는 앞서 정의한 바와 같다. [0036]
본 발명은 또한 앞서 정의한 바와 같은 화학식 II의 화합물의 제조 방법을 포함하고, 하기 화학식 III으로 표시[0037]
되는 화합물과 하기 화학식 IV로 표시되는 화합물의 반응을 포함하는 방법에 관한 것이다.
화학식 III
[0038]
화학식 IV
[0039]
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따라서, 본 발명에 따르면, X가 앞서 정의한 바와 같은 -(CH2)n- 라디칼을 나타내는 화학식 I의 화합물은 하기[0040]
반응식에 따라 제조된다.
[0041]
식 중, Y는 할로겐, 예를 들면 Cl 또는 Br을 나타내고, n 및 R1, R2, Am기는 앞서 주어진 바와 동일한 의미를[0042]
갖는다.
화학식 III의 화합물의 제조에 대해서는 미국 특허 US-A-6 949 583을 참조할 수 있다. [0043]
화학식 IV의 화합물을 제조하기 위해서는, 간행물 [EUR J. MED. CHEM-CHEMICAL THERAPEUTICA, NOV.-DEC. 1975-[0044]
10, N°6, pp 579 내지 584] 및 라바즈 (LABAZ)의 특허 US-A-4 103 012를 참조할 수 있다.
이와 유사하게, 화학식 H-Am의 2차 아민과 화학식 II의 염소화 유도체를 축합함으로써 화학식 I의 인돌리진 유[0045]
도체를 제조하기 위해서, 및 화학식 III의 화합물과 화학식 IV의 유도체를 반응시킴으로써 화학식 II의 화합물
을 제조하기 위해서는, 문헌 US-A-4 103 012를 참조해야 한다.
본 발명에 따라, X가 화학식 CH2-Z-(CH2)2-의 기 (여기서, Z는 앞서 정의한 바와 같은 O(CH2)m-기를 나타냄)를[0046]
나타내는 경우의 화학식 I의 화합물을 제조하기 위해서는, US-A-6 949 583 및 문헌 [Monatsh Chem: 129;3;
1998; 309-318] 및 하기 반응식을 참조해야 한다.
[0047]
식 중, R1, R2, Am기는 앞서 주어진 바와 동일한 의미를 갖는다. [0048]
본 발명은 또한 활성 요소로서 앞서 정의한 바와 같은 하나 이상의 화학식 I의 인돌리진 유도체 또는 그의 제약[0049]
상 허용가능한 염을, 제약상 허용가능한 비히클 또는 적당한 부형제와 함께 함유하는 것을 특징으로 하는 제약
또는 수의용 조성물에 관한 것이다.
예로서, 본 발명의 제약 조성물은 경구, 설하, 피하, 근육 내, 정맥 내, 경피 또는 직장 투여용으로 제제화될[0050]
수 있다. 바람직하게는, 상기 조성물은 본 발명의 유도체의 양호한 용해도 특징을 이용하여 주사가능한 형태로
존재한다.
투여 단위와 관련하여 상기 조성물은, 예를 들면 경구 투여용의 정제, 당의정, 캡슐제, 환제, 산제, 현탁제, 시[0051]
럽 또는 과립, 직장 투여용의 좌제, 또는 비경구 투여용의 용액제 또는 현탁제의 형상을 취할 수 있다.
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본 발명의 제약 조성물은, 예를 들면, 투여 단위당 중량 기준으로, 경구 투여용은 활성 성분 50 내지 500 mg,[0052]
직장 투여용은 활성 성분 50 내지 200 mg, 그리고 비경구 투여용은 활성 성분 50 내지 150 mg을 포함할 수
있다.
선택되는 투여 경로에 따라서, 본 발명의 제약 또는 수의용 조성물은 하나 이상의 화학식 I의 화합물 또는 이[0053]
화합물의 제약상 허용가능한 염을, 예를 들면 락토오스, 전분, 탈크, 스테아르산마그네슘, 폴리비닐 피롤리돈,
알긴산, 교질 실리카, 증류수, 벤질 알코올 또는 감미제와 같은 물질로부터 선택되는 하나 이상의 성분으로 구
성될 수 있는 적절한 부형제와 회합함으로써 제조된다.
상기 조성물이 정제 형태인 경우, 이들은 연장되거나 지연된 작용을 갖고 소정량의 활성 요소를 연속적으로 방[0054]
출하도록 처리될 수 있다.
본 발명은 또한 약물로 사용하기 위한, 앞서 정의한 바와 같은 화학식 I의 인돌리진 유도체에 관한 것이다. 본[0055]
발명은 따라서 앞서 정의한 바와 같은 화학식 I의 인돌리진 유도체를 포함하는 약물에 관한 것이다.
앞서 정의한 바와 같은 본 발명의 화학식 I의 인돌리진 유도체는 심혈관계의 병리학적 증후군의 치료를 위한 약[0056]
물을 제조하기 위해 사용될 수 있다. 보다 구체적으로, 앞서 정의한 바와 같은 본 발명의 화학식 I의 인돌리진
유도체는 협심증, 고혈압, 심실 부정맥, 상심실 부정맥, 특히 심방 세동, 심부전, 심부전에 의해 합병될 수 있
거나 그렇지 않을 수 있는 심근경색의 치료, 또는 경색 후 사망의 예방을 위한 약물을 제조하기 위해 사용될 수
있다.
심혈관계와 관련하여 본 발명 화합물의 성질을 측정하기 위해 수행된 약리학적 시험의 결과를 이하에 기록하였[0057]
다.
I. 심실 부정맥[0058]
이 시험은 이전에 허혈된 관상 동맥의 재관류에 의해 야기되는 부정맥에 대한 본 발명의 화합물의 예방 능력을[0059]
측정하는 것을 목적으로 한다. 이 목적을 위해, 본 발명자들은 문헌 [Circ. Res. 1984, 55: 545-548]에서 매닝
에이. 에스. (MANNING A. S.) 등에 의해 제시된 방법을 하기와 같이 변형시켜 사용하였다.
먼저, 일군으로 분류한 래트를 나트륨 펜토바르비탈 (복강 내 60 mg/kg)로 마취시킨 다음, 호흡을 돕기 위해 삽[0060]
관하였다.
그 다음, 정맥 내 투여를 위해 경정맥에 캐뉼러를 삽입하고, 동맥압을 측정하기 위해 카테터를 경동맥에 삽입하[0061]
고, ECG를 측정하기 위해 피부 전극을 설치하였다. 매개변수의 평형을 유지한 후, 연구 대상 화합물의 정맥 내
투여량을 투여하고, 5분 후 개흉술을 실시한 후에, 좌측 전하행 관상 동맥 주위에 그의 시초 부분과 바로 근접
한 부위에서 결찰사의 고리를 만들었다. 이에 따라, 결찰사의 끝에 긴장을 주어 상기 동맥을 5분 동안 폐색시
켰다. 긴장상태를 해제함으로써 재관류시켰다.
그 다음, 상기 재관류에 의해 유도되는 부정맥을 평가하였다. [0062]
화합물의 경구 투여 후에도 유사한 시험을 수행하였다. 이 경우에는, 연구 대상 화합물을 좌측 전하행 관상 동[0063]
맥을 결찰하기 60 내지 120분 전에 투여하였다.
이들 시험의 결과는, 정맥 내에 0.3 내지 10 mg/kg 범위의 투여량 및 경구적으로 30 내지 100 mg/kg 범위의 투[0064]
여량으로 투여된 본 발명의 화합물이, 처치된 동물에서 심실 부정맥을 유의적으로 또는 완전하게 예방함을 나타
내었다.
II. 항아드레날린 성질[0065]
이 시험은 사전에 펜토바르비탈 및 클로랄로스로 마취시킨 개에서의, 페닐에프린에 의해 유도되는 혈압 상승을[0066]
감소시키고 (항-α 효과) 이소프레날린에 의해 유도되는 심박수의 가속화를 감소시키는 (항-β 효과) 본 발명의
화합물의 능력을 측정하는 것을 목적으로 한다.
먼저, 각 개에 대해 25 내지 40 mmHg 범위의 동맥압 상승을 유발하는 페닐에프린의 투여량 (5 ㎍/kg) 및 40 내[0067]
지 110 회/분 범위의 심박수 증가를 야기시키는 이소프레날린의 투여량 (0.5 또는 1 ㎍/kg)을 결정하였다.
10분마다, 상기 방식으로 결정된 페닐에프린 및 이소프레날린의 투여량을 교대로 주사하고, 2개의 연속적인 기[0068]
준 반응을 얻은 후, 연구 대상 화합물의 투여량을 정맥 내 투여하였다.
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· 항-α 효과[0069]
본 발명의 화합물을 주사하기 전에 얻은 기준 고혈압과 비교한, 야기시킨 고혈압에서의 본 발명의 화합물에 의[0070]
한 감소율을 기록하였다.
· 항-β 효과[0071]
심박수에서 야기시킨 가속화의, 연구 대상 화합물에 의한 감소율을 기록하였다.[0072]
이들 시험의 결과는, 3 내지 10 mg/kg의 투여량에서, 본 발명의 화합물이 항-α 효과 및/또는 항-β 효과를 나[0073]
타내어, 유발시킨 고혈압 및/또는 유발시킨 심박수 증가를 50％까지 감소시킴을 나타내었다.
III. 심방 부정맥[0074]
이 시험은 문헌 [Naunyn-Schmiedeberg's Arch Pharmacol 2001, 363: 166-174]에 기재된 방법을 사용하여, 마취[0075]
시킨 돼지에서의 가외 자극에 의해 유도되는 심방 부정맥 (좌심방 취약성)과 관련한 본 발명의 화합물의 효능을
평가하는 것을 목적으로 한다.
연구 대상 화합물을 느린 5분 정맥 내 관류 중에 3 mg/kg의 투여량으로 투여하였다. 연구 대상 화합물을 투여[0076]
하기 전후에, 혈역학 및 심전도 매개변수, 및 우심방 및 좌심방 불응기를 측정하였다.
3 mg/kg의 투여량에서, 본 발명의 화합물은 일반적으로 초기 가외 자극에 의해 유도되는 비-지속적인 세동 또는[0077]
심방 조동 발현을 100％ 무효로 하였다. 이 투여량에서는, 심장 기간의 다른 기본 값에 대하여 효과적인 심방
불응기의 유의적인 증가가 관찰되었다.
IV. 심장 이온 채널의 효과[0078]
이 시험은 심장 이온 채널에 대한 본 발명의 화합물의 효과를 측정하는 것을 목적으로 한다. [0079]
본 발명의 화합물 (1 내지 5 μM)은 CHO (중국 햄스터 난소) 세포주에서 발현되는 인간 hERG (IKr) 및 hKv1.5[0080]
(IKur) 유전자 채널의 투과성을 저해하였다. 이들은 또한, 기니피그 심근세포에서의 본래의 나트륨 (Ina), 칼슘
(ICaL), 및 아세틸콜린-활성화 칼륨 (IK(Ach)) 및 ATP-의존성 칼륨 (IKATP) 채널 흐름, 및 래트 심근세포에서의 칼
륨 채널 (Ito 및 Isus)을 저해하였다.
따라서, 본 발명의 화합물은 다양한 심장 이온 채널의 저해제이다. [0081]
V. 독성[0082]
본 발명의 화합물의 독성은 그들의 치료 용도와 양립할 수 있는 것으로 입증되었다. [0083]
VI. 용해도[0084]
본 발명의 화합물에 대한 용해도 시험을 H2O/CH3CN/CH3SO3H 구배를 사용하여 HPLC (고성능 액체 크로마토그래[0085]
피)에 의해 pH ≥ 4 (pH = 6, 0.1M의 인산염 완충액으로부터 시작)에서 수행하고, 기준 샘플 (내부 기준으로 작
용하는 시험 대상물의 희석 용액)과 비교하였다.
용해도 S의 결과 및 pH를 이하의 표에 나타내었고, mg/ml로 표현하였다.[0086]
일반적으로, 본 발명의 화학식 I의 화합물은 pH ≥ 4에서 1 mg/ml 이상의 용해도를 갖고, 그들의 일부는 8[0087]
mg/ml를 초과하거나 10 mg/ml를 훨씬 초과하는 용해도를 가졌다.
예들의 표[0088]
[0089]
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식 중, X = (CH2)n[0090]
[0091]
[0092]
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[0093]
실 시 예
하기 비제한적 실시예는 본 발명의 화합물 및 조성물의 제조 방법을 예시한다. [0094]
이하에 기재된 양성자 자기 공명 스펙트럼 (
1
H NMR)은 기준으로 DMSO-d6 피크를 사용하여 DMSO-d6 중 200 MHz에[0095]
서 기록하였다.
화학적 이동 δ는 백만분율 (ppm)로 표현하였다. 관찰된 신호는 하기와 같이 표현하였다: s: 단일선; bs: 광폭[0096]
단일선; d: 이중선; dd: 이중 이중선; t: 삼중선; dt: 이중 삼중선; q: 사중선; qui: 오중선; m: 매스; mt: 다
중선; sxt: 육중선.
실시예 1: (2-부틸-6-에틸인돌리진-3-일){4-[3-(디프로필아미노)프로필]페닐}메타논 히드로클로라이드 (화합물[0097]
44)
a) 1-브로모헥산-2-온[0098]
주위 온도에서 60 g (0.599 mol)의 2-헥사논을 210 ml의 아세트산 중 58.6 g (0.976 mol)의 우레아의 용액에[0099]
서서히 첨가하였다. 매질을 빙욕 내에서 0℃까지 냉각시킨 다음, 33 ml의 브롬 (0.640 mol)을 첨가하고, 이것
을 18시간 동안 주위 온도에서 교반하였다. 이것을 물 (1500 ml)에 붓고, 메틸렌 클로라이드로 추출하고, 유기
상을 중탄산나트륨 용액으로 세척한 다음, 황산나트륨으로 건조시키고, 용액을 농축시켰다.
잔사를 감압 하에 증류시켰다. 76 g의 추출된 화합물을 회수하였고 (비등점: 80-90℃/18 mmHg), 그의 이성질체[0100]
인 3-브로모헥사논이 약간 섞여 있었다 (6％).
b) N-(헥사논-2-일)-2-메틸-5-에틸피리디늄 브로마이드[0101]
21.6 g (0.178 mol)의 5-에틸-2-메틸피리딘을 40 g의 1-브로모-2-헥사논 (0.223 mol)에 서서히 첨가하고, 3시[0102]
간 동안 주위 온도에서 교반하였다. 점성의 매질을 수득하여 다음 단계에 그대로 사용하였다.
c) 2-부틸-6-에틸-인돌리진[0103]
370 ml의 에탄올 중 65 g의 트리에틸아민의 용액을 300 ml의 에탄올 중 앞서 기재한 생성물의 용액에 적가한 다[0104]
음, 이것을 환류 하에 18시간 동안 가열하였다. 이것을 진공 농축시키고, 에틸 아세테이트에 녹이고, 물로 세
척한 다음, 유기상을 황산나트륨으로 건조시키고, 농축 건조시켰다. 다음으로, 이것을 실리카 상에서 플래시
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크로마토그래피로 정제하였다 (용리제: 헵탄/메틸렌 클로라이드, 50/50). 상기 방식으로, 15 g의 목적 화합물
을 황색 오일의 형태로 수득하였다.
수율: 34％. [0105]
d) (2-부틸-6-에틸인돌리진-3-일)[4-(3-클로로프로필)페닐]메타논[0106]
5 g (27 mmol)의 이전 단계에서 수득한 화합물 및 5.9 g (27 mmol)의 4-(3-클로로프로필)벤조일 클로라이드의[0107]
혼합물을 50℃로 18시간 동안 가열하였다. 이것을 물에 녹이고, 디클로로메탄으로 추출하고, 유기상을 탄산나
트륨 용액으로 세척한 다음, 황산나트륨으로 건조시키고, 농축 건조시켰다. 그 다음, 이것을 알루미나 상에서
플래시 크로마토그래피로 정제하였다 (용리제: 헵탄/메틸렌 클로라이드, 50/50). 상기 방식으로, 8 g의 목적
화합물을 오일의 형태로 수득하였다.
수율: 76％.[0108]
e) (2-부틸-6-에틸인돌리진-3-일){4-[(3-(디프로필아미노)프로필]페닐}메타논[0109]
반응기 내에서, 4 g (10.4 mmol)의 이전 단계에서 수득한 화합물을 50 ml의 메틸이소부틸-케톤에 용해시키고,[0110]
2.7 g (27 mmol)의 디프로필아민 및 0.31 g (2 mmol)의 요오드화나트륨을 이 반응 매질에 첨가한 다음, 110℃로
48시간 동안 가열하였다. 이것을 물에 붓고, 디클로로메탄으로 추출하고, 중탄산나트륨 용액으로 세척하고, 황
산나트륨으로 건조시키고, 농축 건조시켰다. 그 다음, 이것을 알루미나 상에서 플래시 크로마토그래피로 정제
하였다 (용리제: 메틸렌 클로라이드-에틸 아세테이트, 80/20). 상기 방식으로, 3.9 g의 목적 화합물을 수득하
였다.
수율: 84％.[0111]
f) (2-부틸-6-에틸인돌리진-3-일){4-[3-(디프로필아미노)프로필]페닐}메타논 히드로클로라이드[0112]
6.5 ml의 염산성 에테르 용액 (에테르 중 2M)을 에테르 (400 ml) 중 앞서 기재한 생성물 (3.9 g)의 용액에 첨가[0113]
하고, 30분 동안 교반하고, 침전된 염을 여과하였다. 상기 방식으로, 3.7 g의 목적 화합물을 수득하였다.
수율: 88％, MP = 140.7℃.[0114]
[0115]
실시예 1에서 앞서 기재한 방법을 사용하되, 적당한 출발 물질을 사용하여 하기 화합물을 제조하였다. [0116]
· (2-부틸-6-메틸인돌리진-3-일){4-[3-(디프로필아미노)프로필]페닐}메타논 히드로클로라이드[0117]
MP = 140℃ [0118]
[0119]
· (2-부틸-6-메틸인돌리진-3-일)(4-{3-[에틸(프로필)아미노]프로필}페닐)메타논 히드로클로라이드[0120]
MP = 132℃ [0121]
[0122]
· (2-부틸-6-에틸인돌리진-3-일)(4-{3-[에틸(프로필)아미노]프로필}페닐)메타논 히드로클로라이드[0123]
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MP = 148.7℃ [0124]
[0125]
실시예 2: (2-에틸인돌리진-3-일){4-[3-(디에틸아미노)프로필]페닐}메타논 옥살레이트 (화합물 2) [0126]
a) (2-에틸인돌리진-3-일)[4-(3-클로로프로필)페닐]메타논[0127]
8 g (55 mmol)의 2-에틸-인돌리진 및 13.1 g (60 mmol)의 4-(3-클로로프로필)벤조일 클로라이드의 혼합물을 50[0128]
℃로 18시간 동안 가열하였다. 이것을 물에 녹이고, 디클로로메탄으로 추출하고, 탄산나트륨 용액으로 세척한
다음, 유기상을 황산나트륨으로 건조시키고, 농축 건조시켰다. 이것을 알루미나 상에서 플래시 크로마토그래피
로 정제하였다 (용리제: 시클로헥산/메틸렌 클로라이드, 50/50). 상기 방식으로, 17 g의 목적 화합물을 오일의
형태로 수득하였다. 수율: 94％.
b) (2-에틸인돌리진-3-일){4-[3-(디에틸아미노)프로필]페닐}메타논[0129]
반응기 내에서, 4 g (12 mmol)의 이전 단계에서 수득한 화합물을 50 ml의 메틸 이소부틸케톤에 용해시킨 다음,[0130]
2.3 g (31 mmol)의 디에틸아민 및 0.36 g (2.4 mmol)의 요오드화나트륨을 이 매질에 첨가하고, 110℃로 48시간
동안 가열하였다. 이것을 물에 붓고, 디클로로메탄으로 추출하고, 중탄산나트륨 용액으로 세척하고, 황산나트
륨으로 건조시키고, 농축 건조시켰다. 그 다음, 이것을 실리카 상에서 플래시 크로마토그래피로 정제하였다
(용리제: 메탄올-메틸렌 클로라이드, 10/90). 상기 방식으로, 2.9 g의 목적 화합물을 수득하였다.
수율: 65％.[0131]
c) (2-에틸인돌리진-3-일){4-[3-(디에틸아미노)프로필]페닐}메타논 옥살레이트[0132]
2.9 g의 앞서 기재한 생성물을 40 ml의 에틸 아세테이트에 용해시키고, 0.719 g (1 당량)의 옥살산을 첨가하였[0133]
다. 다음으로, 결정화된 염을 여과하였다. 상기 방식으로, 2.9 g의 목적 화합물을 수득하였다.
수율: 80％. MP = 160℃. [0134]
[0135]
실시예 3: (2-부틸인돌리진-3-일){4-[3-(디프로필아미노)프로필]페닐}메타논 히드로클로라이드 (화합물 7)[0136]
a) 2-메틸-1-(2-옥소-헥실)-피리디늄 브로마이드[0137]
30.21 g의 2-피콜린 (0.32 mol)을 83 g의 1-브로모-2-헥사논 (0.46 mol)에 서서히 첨가하고, 4시간 동안 주위[0138]
온도에서 교반하였다. 점성의 매질을 수득하여 다음 단계에 그대로 사용하였다.
b) 2-부틸인돌리진[0139]
앞서 수득한 N-(헥사논-2-일)메틸-피리디늄 브로마이드를 100 ml의 에탄올에 용해시키고, 630 ml의 물 중 84 g[0140]
의 중탄산나트륨의 용액을 첨가하였다. 반응 매질을 3시간 동안 110℃에서 가열하였다. 이것을 진공 농축시키
고, 물에 녹이고, 디클로로메탄으로 추출하고, 유기상을 염화나트륨 용액으로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시
키고, 증발 건조시켰다. 수득한 생성물을 가압 하에 실리카 컬럼 상에서 정제하였다 (용리제: 메틸렌 클로라이
드/헵탄, 20/80). 상기 방식으로, 33 g의 2-부틸인돌리진을 수득하였다.
수율: 30％. [0141]
c) (2-부틸인돌리진-3-일)[4-(3-클로로프로필)페닐]메타논[0142]
9 g (56 mmol)의 2-부틸-인돌리진 및 12.4 g (57 mmol)의 4-(3-클로로프로필)벤조일 클로라이드의 혼합물을 50[0143]
℃로 18시간 동안 가열하였다. 이것을 물에 녹이고, 디클로로메탄으로 추출하고, 탄산나트륨 용액으로 세척하
고, 유기상을 황산나트륨으로 건조시키고, 농축 건조시켰다. 다음으로, 이것을 실리카 상에서 플래시 크로마토
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그래피로 정제하였다 (용리제: 메틸렌 클로라이드-헵탄, 80/20). 상기 방식으로, 14 g의 목적 화합물을 오일의
형태로 수득하였다.
수율: 77％. [0144]
d) (2-부틸인돌리진-3-일){4-[3-(디프로필아미노)프로필]페닐}메타논[0145]
6 g (17 mmol)의 이전 단계에서 수득한 화합물을 반응기 내에서 60 ml의 메틸이소부틸케톤에 용해시키고, 4.4 g[0146]
(44 mmol)의 디프로필아민 및 0.5 g (3.4 mmol)의 요오드화나트륨을 첨가한 다음, 매질을 110℃로 48시간 동안
가열하였다. 이것을 물에 붓고, 디클로로메탄으로 추출하고, 중탄산나트륨 용액으로 세척하고, 황산나트륨으로
건조시키고, 농축 건조시켰다.
그 다음, 이것을 알루미나 상에서 플래시 크로마토그래피로 정제하였다 (용리제: 메틸렌 클로라이드/메탄올,[0147]
98/2).
상기 방식으로, 6.2 g의 목적 화합물을 수득하였다.[0148]
수율: 88％. [0149]
e) (2-부틸인돌리진-3-일){4-[3-(디프로필아미노)프로필]페닐}메타논 히드로클로라이드[0150]
11 ml의 염산성 에테르 용액 (에테르 중 2M)을 에테르 (100 ml) 중 앞서 기재한 생성물 (6.2 g)의 용액에 첨가[0151]
하고, 30분 동안 교반하였다. 이것을 진공 농축시키고, 에틸 아세테이트 (60 ml)에 녹이고, 결정화된 생성물을
여과하였다. 상기 방식으로, 6.3 g의 목적 화합물을 수득하였다.
수율: 95％. MP = 115℃. [0152]
[0153]
(2-부틸인돌리진-3-일){4-[3-(디프로필아미노)프로필]페닐}메타논 히드로클로라이드 반수화물[0154]
11 ml의 물을 에틸 아세테이트 (796 ml) 중 (2-부틸인돌리진-3-일){4-[3-(디프로필아미노)프로필]페닐}메타논[0155]
(500 g)의 용액에 첨가하였다. 염산성 에테르 용액 (에테르 중 2M)을 이 착색 용액에 첨가하고, 10℃까지 냉각
시켰다. 매질을 분산시킨 다음, 등온 조건 하에 3시간 동안 유지시켰다. 수득한 생성물을 여과하고, 메틸 이
소부틸 케톤으로 세척하고, 건조시켰다.
상기 방식으로, 478.5 g의 목적 화합물을 수득하였다.[0156]
수율: 86.3％. [0157]
NMR 분석으로 화합물의 구조를 확인하였다. [0158]
DSC ("시차 주사 열량 측정법"): 물의 손실에 해당하는 95.2℃에서의 흡열에 이어, 용융에 해당하는 117.1℃에[0159]
서 흡열.
(2-부틸인돌리진-3-일){4-[3-(디프로필아미노)프로필]페닐}메타논 술페이트[0160]
에틸 아세테이트 중 황산의 용액을 에틸 아세테이트 (30 ml) 중 (2-부틸인돌리진-3-일){4-[3-(디프로필아미노)[0161]
프로필]페닐}메타논 (4.19 g)의 용액에 첨가한 다음, 70℃까지 가열하였다. 매질을 20℃까지 냉각시킨 다음,
이 온도에서의 등온 시기 후, 수득한 화합물을 여과하고 세척하고 건조시켰다.
상기 방식으로, 4.4 g의 목적 화합물을 수득하였다.[0162]
수율: 85％. [0163]
NMR 분석으로 화합물의 구조를 확인하였다. [0164]
DSC: 용융에 해당하는 92℃에서 흡열.[0165]
(2-부틸인돌리진-3-일){4-[3-(디프로필아미노)프로필]페닐}메타논 푸마레이트[0166]
에틸 아세테이트 중 푸마르산의 용액을 에틸 아세테이트 (39 ml) 중 (2-부틸인돌리진-3-일){4-[3-(디프로필아미[0167]
등록특허 10-1419066
- 16 -
노)프로필]페닐}메타논 (9.5 g)의 용액에 첨가한 다음, 50℃까지 가열하였다. 매질을 30℃까지 냉각시키고, 분
산시킨 다음, 5℃까지 냉각시켰다. 이 온도에서의 등온 시기 후, 수득한 화합물을 여과하고 건조시켰다.
상기 방식으로, 9.2 g의 목적 화합물을 수득하였다. [0168]
수율: 75.8％. [0169]
NMR 분석으로 화합물의 구조를 확인하였다. [0170]
DSC: 83.9℃에서 용융 흡열.[0171]
실시예 2 또는 3에서 앞서 기재한 방법을 사용하되, 적당한 출발 물질을 사용하여 하기 화합물을 제조하였다. [0172]
(2-부틸인돌리진-3-일){4-[3-(디에틸아미노)프로필]페닐}메타논 히드로클로라이드[0173]
MP = 145℃ [0174]
[0175]
{4-[3-(디에틸아미노)프로필]페닐}(2-프로필인돌리진-3-일)메타논 히드로클로라이드[0176]
MP = 152℃ [0177]
[0178]
(2-부틸인돌리진-3-일){4-[4-(디에틸아미노)부틸]페닐}메타논 옥살레이트[0179]
MP = 102℃ [0180]
[0181]
{4-[4-(디에틸아미노)부틸]페닐}(2-에틸인돌리진-3-일)메타논 옥살레이트[0182]
MP = 143℃ [0183]
[0184]
{4-[4-(디에틸아미노)부틸]페닐}(2-프로필인돌리진-3-일)메타논 히드로클로라이드[0185]
MP = 133℃ [0186]
[0187]
{4-[3-(디프로필아미노)프로필]페닐}(2-에틸인돌리진-3-일)메타논 히드로클로라이드[0188]
등록특허 10-1419066
- 17 -
MP = 152℃ [0189]
[0190]
{4-[3-(디프로필아미노)프로필]페닐}(2-프로필인돌리진-3-일)메타논 히드로클로라이드[0191]
MP = 122.6℃ [0192]
[0193]
(2-부틸인돌리진-3-일){4-[4-(디프로필아미노)부틸]페닐}메타논 히드로클로라이드[0194]
MP = 117℃ [0195]
[0196]
{4-[4-(디프로필아미노)부틸]페닐}(2-에틸인돌리진-3-일)메타논 히드로클로라이드[0197]
MP = 130℃ [0198]
[0199]
{4-[3-(디프로필아미노)프로필]페닐}(2-이소프로필인돌리진-3-일)메타논 히드로클로라이드[0200]
MP = 154℃ [0201]
[0202]
{4-[3-(디프로필아미노)프로필]페닐}(2-메틸인돌리진-3-일)메타논 히드로클로라이드[0203]
MP = 146℃ [0204]
[0205]
{4-[4-(디프로필아미노)부틸]페닐}(2-이소프로필인돌리진-3-일)메타논 옥살레이트[0206]
등록특허 10-1419066
- 18 -
MP = 64℃ [0207]
[0208]
{4-[4-(디프로필아미노)부틸]페닐}(2-메틸인돌리진-3-일)메타논 히드로클로라이드[0209]
MP = 141.1℃ [0210]
[0211]
(2-부틸인돌리진-3-일){4-[3-(디부틸아미노)프로필]페닐}메타논 히드로클로라이드[0212]
MP = 83℃ [0213]
[0214]
{4-[3-(디부틸아미노)프로필]페닐}(2-에틸인돌리진-3-일)메타논 히드로클로라이드[0215]
MP = 94.5℃ [0216]
[0217]
{4-[3-(디부틸아미노)프로필]페닐}(2-프로필인돌리진-3-일)메타논 히드로클로라이드[0218]
MP = 120.6℃[0219]
[0220]
(2-부틸인돌리진-3-일){4-[4-(디부틸아미노)부틸]페닐}메타논 옥살레이트[0221]
MP = 101℃ [0222]
[0223]
{4-[4-(디부틸아미노)부틸]페닐}(2-에틸인돌리진-3-일)메타논 옥살레이트[0224]
등록특허 10-1419066
- 19 -
MP = 96-101℃ [0225]
[0226]
{4-[4-(디부틸아미노)부틸]페닐}(2-프로필인돌리진-3-일)메타논 옥살레이트[0227]
MP = 154.6℃[0228]
[0229]
(2-부틸인돌리진-3-일)(4-{3-[에틸(프로필)아미노]프로필}페닐)메타논 히드로클로라이드[0230]
MP = 120℃[0231]
[0232]
(2-에틸인돌리진-3-일)(4-{3-[에틸(프로필)아미노]프로필}페닐)메타논 옥살레이트[0233]
MP = 160℃[0234]
[0235]
(4-{3-[에틸(프로필)아미노]프로필}페닐)(2-이소프로필인돌리진-3-일)메타논 히드로클로라이드[0236]
MP = 130℃[0237]
[0238]
(4-{3-[에틸(프로필)아미노]프로필}페닐)(2-메틸인돌리진-3-일)메타논 히드로클로라이드[0239]
MP = 147.9℃[0240]
[0241]
(4-{4-[에틸(프로필)아미노]부틸}페닐)(2-이소프로필인돌리진-3-일)메타논 옥살레이트[0242]
등록특허 10-1419066
- 20 -
MP = 136℃[0243]
[0244]
(4-{4-[에틸(프로필)아미노]부틸}페닐)(2-메틸인돌리진-3-일)메타논 히드로클로라이드[0245]
MP = 141.1℃[0246]
[0247]
(4-{3-[에틸(프로필)아미노]프로필}페닐)(2-프로필인돌리진-3-일)메타논 히드로클로라이드[0248]
MP = 108.7℃[0249]
[0250]
(2-부틸인돌리진-3-일)(4-{4-[에틸(프로필)아미노]부틸}페닐)메타논 히드로클로라이드[0251]
MP = 125℃[0252]
[0253]
(2-에틸인돌리진-3-일)(4-{4-[에틸(프로필)아미노]부틸}페닐)메타논 옥살레이트[0254]
MP = 132℃[0255]
[0256]
(4-{4-[에틸(프로필)아미노]부틸}페닐)(2-프로필인돌리진-3-일)메타논 히드로클로라이드[0257]
MP = 133℃[0258]
[0259]
(2-부틸인돌리진-3-일)(4-{3-[부틸(프로필)아미노]프로필}페닐)메타논 옥살레이트[0260]
등록특허 10-1419066
- 21 -
MP = 142℃[0261]
[0262]
(4-{3-[부틸(에틸)아미노]프로필}페닐)(2-부틸인돌리진-3-일)메타논 옥살레이트[0263]
MP = 112℃[0264]
[0265]
(2-부틸인돌리진-3-일)(4-{3-[(시클로프로필메틸)(프로필)아미노]프로필}페닐)메타논 히드로클로라이드[0266]
MP = 101℃[0267]
[0268]
{4-[4-(프로필아미노)부틸]페닐}(2-프로필인돌리진-3-일)메타논 히드로클로라이드[0269]
MP = 135.3℃[0270]
[0271]
(2-부틸인돌리진-3-일){4-[3-(프로필아미노)프로필]페닐}메타논 히드로클로라이드[0272]
MP = 178.2℃[0273]
[0274]
(2-부틸인돌리진-3-일){4-[3-(디메틸아미노)프로필]페닐}메타논 히드로클로라이드[0275]
MP = 133.6℃[0276]
[0277]
(2-부틸인돌리진-3-일)(4-{3-[(3R,5S)-3,5-디메틸피페라진-1-일]프로필}페닐)메타논 히드로클로라이드[0278]
등록특허 10-1419066
- 22 -
MH = 432.3[0279]
[0280]
(2-부틸인돌리진-3-일)(4-{3-[(3R,5S)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일]프로필}페닐)메타논 히드로클로라이드[0281]
MP = 191-201℃[0282]
[0283]
(4-{3-[비스(2-메톡시에틸)아미노]프로필}페닐)(2-부틸인돌리진-3-일)메타논 옥살레이트[0284]
MP = 137-139℃[0285]
[0286]
(2-부틸인돌리진-3-일)[4-(3-피페리딘-1-일프로필)페닐]메타논 옥살레이트[0287]
MP = 191-192℃[0288]
[0289]
실시예 4: {4-[4-(디프로필아미노)부틸]페닐}(2-프로필인돌리진-3-일)메타논 히드로클로라이드 (화합물 16)[0290]
a) (2-프로필인돌리진-3-일)[4-(4-클로로부틸)페닐]메타논[0291]
11 g (69 mmol)의 2-프로필 인돌리진 및 15.9 g (69 mmol)의 4-(4-클로로부틸)벤조일 클로라이드의 혼합물을[0292]
50℃로 18시간 동안 가열하였다. 이것을 물에 녹이고, 디클로로메탄으로 추출하고, 탄산나트륨 용액으로 세척
하고, 유기상을 황산나트륨으로 건조시키고, 농축 건조시켰다. 이것을 알루미나 상에서 플래시 크로마토그래피
로 정제하였다 (용리제: 헵탄/메틸렌 클로라이드, 50/50).
상기 방식으로, 23 g의 목적 화합물을 오일의 형태로 수득하였다. [0293]
수율: 94.2％.[0294]
b) (2-프로필인돌리진-3-일){4-[4-(디프로필아미노)부틸]페닐}메타논[0295]
4 g (11.3 mmol)의 이전 단계에서 수득한 화합물을 반응기 내에서 50 ml의 메틸 이소부틸케톤에 용해시키고,[0296]
2.9 g (29.3 mmol)의 디프로필아민 및 0.33 g (2.26 mmol)의 요오드화나트륨을 이 반응 매질에 첨가하고, 110
℃로 72시간 동안 가열하였다.
이것을 물에 붓고, 디클로로메탄으로 추출하고, 중탄산나트륨 용액으로 세척하고, 농축 건조시켰다. 그 다음,[0297]
이것을 실리카 상에서 플래시 크로마토그래피로 정제하였다 (용리제: 메틸렌 클로라이드/메탄올, 95/5).
등록특허 10-1419066
- 23 -
상기 방식으로, 3.9 g의 목적 화합물을 수득하였다.[0298]
수율: 82.9％. [0299]
c) (2-프로필인돌리진-3-일){4-[4-(디프로필아미노)부틸]페닐}메타논 히드로클로라이드[0300]
7 ml의 염산성 에테르 용액 (에테르 중 2M)을 에테르 (50 ml) 중 앞서 기재한 화합물 3.9 g의 용액에 첨가하고,[0301]
30분 동안 교반하고, 결정화된 염을 여과하였다.
상기 방식으로, 3.1 g의 목적 화합물을 수득하였다. [0302]
수율: 73％. [0303]
MP = 93℃[0304]
[0305]
용해도 시험을 pH ≥ 4에서 하기와 같이 수행하였다. [0306]
6.15 ml의 0.1M Na2HPO4를 43.85 ml의 0.1M NaH2PO4에 첨가하여 pH 6, 0.1M의 인산염 완충액을 제조하였다. 밀[0307]
리포어 시스템 (Millipore system; 상표명)을 사용하여 여과수로 용액을 100 ml로 만들었다.
기준물질 (후자가 용해될 수 있는 농도의, 내부 기준으로 작용하는 시험 대상물):[0308]
약 0.2 mg (보트 중)을 정확하게 계량하여 1 ml의 H2O/CH3CN: (50:50) 중에 희석한 다음 (즉, 0.2 mg/ml), 샘플[0309]
에 5분 동안 초음파를 가하였다.
시험 대상 샘플: [0310]
약 4 mg (보트 중)을 정확하게 계량하여 pH 6 인산염 완충액 (0.1M) 400 ㎕ 중에 희석한 다음 (즉, 10 mg/ml),[0311]
샘플에 5분 동안 초음파를 가하였다.
pH를 관찰하여, pH가 4 이하이면 pH가 4를 초과할 때까지 1 ㎕의 NaOH 1N을 첨가한 다음 (1 ㎕에서 1 ㎕로), pH[0312]
를 다시 관찰하였다. 용액을 여과한 다음 (0.45 ㎛), 필요에 따라 인산염 완충액 (pH 6)으로 희석하였다. 대
상물이 희석 후 재침전되면, 희석된 샘플은 무시하고 모 용액을 사용하였고, 용해도는 신호를 포화시키는 것을
피하기 위해 λmax가 아닌 파장에서 측정하였다.
그 다음, 화합물의 용해도를 하기 조건 하에 HPLC에 의해서 측정하였다. [0313]
실험 조건[0314]
장치: Agilent 1100 크로마토그래프[0315]
소프트웨어: Chemstation [0316]
컬럼: XTERRA C18 (150 x 4.6 mm; 3.5 ㎛)[0317]
용리제 A: H2O / CH3CN / CH3SO3H: 1000 / 25 / 1[0318]
용리제 B: H2O / CH3CN / CH3SO3H: 25 / 1000 / 1[0319]
구배:[0320]
[0321]
등록특허 10-1419066
- 24 -
컬럼 온도: 30℃[0322]
유속: 0.8 ml/분[0323]
검출: λ = 230 nm[0324]
주입량: 5 ㎕[0325]
등록특허 10-1419066
- 25 -